Papel fisiopatológico de los leucotrienos
Los leucotrienos son potentes mediadores inflamatorios proasmáticos. Históricamente, los cisteinil-leucotrienos (designados como LTC₄, LTD₄, LTE₄) se denominaban «sustancia de reacción lenta de la anafilaxia». En el organismo, son liberados por los mastocitos y los eosinófilos.
La principal localización de su acción patológica son las vías respiratorias. Al unirse a receptores específicos, estas sustancias provocan una serie de efectos negativos:
- Broncoconstricción (estrechamiento de la luz bronquial).
- Hipersecreción de moco debido a la mayor actividad de las glándulas bronquiales.
- Edema de la mucosa, que surge como consecuencia del aumento de la permeabilidad de la pared vascular.
- Infiltración inflamatoria tisular debido a la acumulación de eosinófilos.
Bloqueadores de los receptores de leucotrienos
Este grupo incluye el montelukast y el zafirlukast. Su diana son los receptores CysLT₁ (receptores de cisteinil-leucotrienos tipo 1).
El mecanismo de acción consiste en la inhibición selectiva y reversible de estos receptores. Los fármacos impiden que los leucotrienos endógenos se unan a las células de las vías respiratorias. Como resultado, se logran los siguientes efectos farmacológicos:
- Se inhibe el broncospasmo.
- Se reduce el edema de la mucosa.
- Disminuye la producción de secreción por las glándulas bronquiales.
Estos medicamentos se utilizan para prevenir las crisis de asma bronquial (muestran una eficacia especial en la forma «aspirínica» de la enfermedad) y para el tratamiento de la rinitis alérgica.
Entre los efectos secundarios frecuentes se encuentran el dolor de cabeza y los trastornos dispépticos. En raros casos, es posible el desarrollo de angeítis granulomatosa alérgica (síndrome de Churg-Strauss). También es importante tener en cuenta que el zafirlukast inhibe las enzimas microsomales hepáticas (familia del citocromo P450), por lo que debe combinarse con precaución con otros medicamentos.
Inhibidores de la síntesis de leucotrienos
El único representante de este grupo es el zileuton. A diferencia de los bloqueadores de receptores, interfiere en la cascada bioquímica en una etapa más temprana.
El punto de acción del fármaco es la enzima 5-lipoxigenasa. El zileuton bloquea la acción de esta enzima, interrumpiendo la conversión del ácido araquidónico. Esto conduce a la inhibición de la síntesis de absolutamente todos los grupos de leucotrienos:
- Cisteinil-leucotrienos (LTC₄, LTD₄, LTE₄), que son responsables del broncospasmo y el edema.
- El leucotrieno LTB₄, que normalmente provoca quimiotaxis (atracción de neutrófilos y eosinófilos al foco inflamatorio).
Por lo tanto, el zileuton previene los efectos de todos los leucotrienos, incluidos aquellos mediados por los receptores CysLT₁. El fármaco se administra por vía oral, se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado. La duración de su acción es de aproximadamente 5 horas. Sin embargo, el uso clínico del zileuton está estrictamente limitado debido a su marcada hepatotoxicidad.
Cascada bioquímica del ácido araquidónico
Para comprender mejor los puntos de acción de los fármacos, es necesario analizar la lógica del metabolismo del ácido araquidónico en el citosol celular:
- Etapa inicial: El sustrato es el ácido araquidónico. Bajo la acción de la enzima 5-lipoxigenasa, se forma a partir de él el leucotrieno LTA₄. Este paso exacto es el que bloquea el zileuton.
- Vía de la quimiotaxis: A partir del LTA₄ se sintetiza el leucotrieno LTB₄. Este actúa sobre los eosinófilos y neutrófilos, atrayéndolos a la zona de inflamación.
- Vía del broncospasmo: El LTA₄ se convierte secuencialmente en cisteinil-leucotrienos: LTC₄ → LTD₄ → LTE₄.
- Eslabón receptor: Los cisteinil-leucotrienos salen de la célula y activan los receptores CysLT₁, desencadenando la migración de eosinófilos, edema, secreción de moco y espasmo bronquial. Esta etapa final es bloqueada por el montelukast y el zafirlukast.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son los parámetros farmacocinéticos exactos del zileuton?
Los parámetros farmacocinéticos exactos del zileuton incluyen las características de su absorción, distribución, metabolismo y eliminación.
- Vía de administración: oral.
- Absorción: rápida desde el tracto gastrointestinal.
- Unión a proteínas plasmáticas: alta.
- Metabolismo: se produce en el hígado.
- Semivida de eliminación: corta, de 1 a 2,3 horas.
- Duración de la acción: aproximadamente 5 horas.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre los mecanismos de acción del zileuton y el montelukast?
El zileuton bloquea la enzima 5-lipoxigenasa, deteniendo la síntesis de todos los tipos de leucotrienos a partir del ácido araquidónico. El montelukast actúa a nivel de las células diana, bloqueando selectivamente los receptores CysLT₁ frente a los cisteinil-leucotrienos ya sintetizados.
¿Por qué se utiliza el zileuton en raras ocasiones?
Su uso está seriamente limitado debido a su marcada hepatotoxicidad, es decir, la capacidad de causar daño hepático.
¿En qué forma de asma los bloqueadores de receptores son especialmente eficaces?
Los fármacos de este grupo (montelukast, zafirlukast) muestran una eficacia especial en la prevención de las crisis de asma bronquial inducida por aspirina.
¿Qué es la «sustancia de reacción lenta de la anafilaxia»?
Es la denominación histórica de los cisteinil-leucotrienos (LTC₄, LTD₄, LTE₄). Son liberados por los mastocitos y los eosinófilos, y actúan como potentes mediadores proasmáticos.
Qué más repasar sobre el tema
- El papel de la 5-lipoxigenasa en la cascada del ácido araquidónico.
- Patogenia del desarrollo del asma bronquial inducida por aspirina.
- Síndrome de Churg-Strauss: etiología y su relación con la farmacoterapia.
- Efecto del zafirlukast sobre las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P450).
- Mecanismos de quimiotaxis leucocitaria inducida por el leucotrieno B₄.
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