Mecanismos de inducción de tolerancia
Para una activación completa, el linfocito T requiere no solo reconocer el antígeno con su receptor, sino también recibir una señal confirmatoria adicional. El principal mecanismo de desarrollo de la anergia, que opera tanto en el timo (órgano central) como en la periferia, es la ausencia de la señal coestimuladora.
Esto ocurre en dos variantes principales:
- Defecto en la célula presentadora de antígenos (CPA): ausencia de moléculas coestimuladoras (principalmente B7) en la superficie de las células epiteliales tímicas corticales (cETC) en el timo o en las células somáticas de los tejidos periféricos.
- Defecto en el linfocito: ausencia de moléculas receptoras (CD28) directamente en la membrana de los timocitos en maduración.
Si la célula T «ve» el antígeno, pero no recibe la señal a través del complejo CD28-B7, no se activa, sino que pasa a un estado latente o anérgico.
Cambios moleculares dentro de la célula anérgica
La ausencia de coestimulación provoca que la transmisión de señales intracelulares desde el receptor de la célula T se debilite críticamente. Esto desencadena una cascada de fallos moleculares:
- Alteración en el funcionamiento de los factores de transcripción. De los tres factores principales que deben activarse durante la presentación del antígeno, la síntesis de AP-1 (que es un dímero de las proteínas c-Fos y c-Jun) es la que sufre una mayor afectación.
- Caída en la expresión génica. El defecto en la transmisión de señales a través del complejo TCR/CD28 conduce a una disminución drástica en la expresión del gen de la interleucina-2 (IL-2). Esta citocina es vital para la proliferación y activación óptimas de las células T.
- Activación de inhibidores. Durante el desarrollo de la anergia, el factor Cbl-b desempeña un papel importante al actuar como un inhibidor intracelular activo de la activación.
El resultado lógico de estos profundos cambios moleculares es la apoptosis: la muerte celular programada y acelerada de la célula areactiva.
Evidencia experimental de la anergia periférica
La existencia de la anergia como mecanismo de tolerancia periférica fue demostrada brillantemente en experimentos con ratones transgénicos.
Los científicos utilizaron ratones con un genotipo base H-2ª y les introdujeron dos genes adicionales:
- Genes H-2ᵇ, que se forzaron artificialmente a expresarse únicamente en las células del páncreas.
- Genes del receptor de células T (TCR) específicos precisamente para las moléculas H-2ᵇ (los cuales se expresaban en los linfocitos T).
¿Qué demostró el experimento? En el timo, las células T en maduración reconocían perfectamente H-2ᵇ y generaban linfocitos citotóxicos específicos completamente funcionales. Es decir, no se produjo la destrucción física (eliminación) de este clon en el órgano central del sistema inmunitario. Sin embargo, cuando estos mismos linfocitos citotóxicos migraban a la periferia (donde el blanco H-2ᵇ los esperaba en el páncreas), no reaccionaban en absoluto frente a él.
Los investigadores descubrieron que estos linfocitos T areactivos estaban presentes temporalmente en el torrente periférico. Esto sirvió como prueba directa de que la tolerancia periférica se mantiene mediante la anergia del clon T y no solo a través de su eliminación física completa en el timo.
Nota: A diferencia de las células T, la inducción de un estado de anergia similar en los linfocitos B representa un proceso mucho más complejo y difícil de estudiar.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuáles son las principales diferencias entre la tolerancia central y la periférica?
Las principales diferencias entre la tolerancia central y la periférica radican en los mecanismos de ejecución y el sitio donde se desarrollan los procesos.
| Característica | Tolerancia central | Tolerancia periférica |
|---|---|---|
| Lugar donde ocurre | Timo (para las células T) y médula ósea (para las células B) | Sector periférico del sistema inmunitario |
| Mecanismo principal | Eliminación (apoptosis) de clones autorreactivos durante la selección negativa | Anergia (inactivación funcional), edición de receptores y control por parte de las células T reguladoras |
| Eficacia | Constituye el mecanismo más eficaz, aunque no alcanza el 100% | Actúa como una barrera adicional para prevenir la autoagresión |
¿Cuáles son las diferencias en la inducción de la anergia entre los linfocitos T y B?
Las diferencias en la inducción de la anergia entre los linfocitos T y B radican en las condiciones de inducción, la dosis de antígeno requerida y la estabilidad del estado.
| Característica | Linfocitos T | Linfocitos B |
|---|---|---|
| Factor principal de inducción | Ausencia de coestimulación (moléculas CD28 en la célula T o B7 en la célula presentadora de antígenos) durante el reconocimiento antigénico | Reacción de una célula B inmadura con un autoantígeno soluble |
| Requisitos de dosis de antígeno | La tolerización de los linfocitos T cooperadores suele ser suficiente para prevenir el desarrollo de toda la respuesta inmunitaria | Se requieren dosis de antígeno considerablemente más altas |
| Estabilidad y resultado | El desenlace habitual es la muerte celular acelerada por apoptosis | El estado es menos estable; se forma una célula B anérgica con alta expresión de IgD |
¿Qué vías de señalización se bloquean en ausencia de la coestimulación CD28-B7?
En ausencia de la coestimulación CD28-B7, se atenúan las vías de señalización dependientes de la coestimulación por CD28, lo que altera la participación óptima de la proteína cinasa Cθ.
Se alteran o atenúan los siguientes eventos de señalización:
- Activación de PI3K: la enzima está físicamente unida a CD28; la PI3K participa en la formación de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato.
- Activación de Vav: un factor nodal necesario para la participación del citoesqueleto, así como para el reclutamiento y la activación de la PKCθ.
- Reclutamiento de PKCθ: el transporte de esta isoforma a la sinapsis inmunitaria depende de PI3K y Vav.
- Activación de la rama Rac/JNK de la cascada de MAP cinasas: esta rama depende al máximo de la PKCθ y de la coestimulación.
- Formación de los factores de transcripción AP-1 y NF-κB: estos procesos están críticamente vinculados a la PKCθ; durante la anergia, la formación de AP-1 es la que sufre mayor alteración, acompañada de una reducción en la expresión del gen IL-2.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la causa principal del desarrollo de la anergia en el linfocito T?
La anergia se desarrolla debido a la ausencia de la señal coestimuladora (interacción entre las moléculas B7 en la CPA y CD28 en la célula T) en el momento en que el receptor del linfocito reconoce el antígeno.
¿La síntesis de qué citocina se ve más afectada durante la anergia?
La mayor caída se observa en la expresión del gen de la interleucina-2 (IL-2), que es de importancia crítica para la activación y proliferación de los linfocitos T.
¿Qué factor de transcripción se bloquea durante la anergia?
En mayor medida se altera la formación del factor AP-1, que consta de un dímero de las proteínas c-Fos y c-Jun.
¿Cuál es el destino futuro de la célula T anérgica?
El resultado habitual del estado de anergia profunda es la muerte acelerada del linfocito mediante la muerte celular programada: apoptosis.
Qué más repasar sobre el tema
- Interacción de las moléculas B7 y CD28: mecanismos de costimulación en condiciones normales
- El papel del factor de transcripción AP-1 (c-Fos/c-Jun) en la respuesta inmune
- Funciones de la interleucina-2 (IL-2) durante la activación de los linfocitos
- La proteína Cbl-b como inhibidor de la activación de las células T
- Diferencias en los mecanismos de anergia entre linfocitos T y linfocitos B
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