Mecanismo de desarrollo de la tolerancia inmunológica
Cuando moléculas desprovistas de PAMP (por ejemplo, proteínas alimentarias o aeroantígenos inofensivos) ingresan al intestino o a las vías respiratorias, se desencadena una cascada de reacciones que conduce a la anergia de los linfocitos T.
El proceso comienza con la captura de antígenos por las células M epiteliales. Como no existen marcadores de peligro, las células de la inmunidad innata no se activan. En su lugar, liberan factores supresores: los macrófagos secretan PGE2 y los epiteliocitos, TGFβ y TSLP.
En este microentorno se forma un fenotipo tolerogénico especial de células dendríticas, las DC2. Durante su migración a los ganglios linfáticos:
- Expresan débilmente moléculas MHC y coestimuladoras (CD80, CD86).
- Secretan IL-10 (que inhibe la inmunidad celular).
- No sintetizan en absoluto IL-12.
Al interactuar con los linfocitos T CD4+ a través del coinhibidor CTLA-4, las células dendríticas tolerogénicas bloquean su activación. Como resultado, se induce anergia o la muerte acelerada de los linfocitos T efectores, y en su lugar se desarrollan subpoblaciones reguladoras (Tr1 y Th3) que secretan IL-10 y TGFβ, consolidando el estado de falta de respuesta.
Inicio de la respuesta inmunitaria activa
Si el antígeno porta PAMP (es un patógeno), los acontecimientos se desarrollan según otro escenario. La reacción transcurre en el contexto de una potente respuesta proinflamatoria de las células de la inmunidad innata.
Al reconocer al patógeno, los macrófagos y epiteliocitos reducen drásticamente la producción de factores supresores y comienzan a secretar citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-1β) y quimiocinas. Esto atrae a los leucocitos desde el torrente sanguíneo y predispone a la formación de células dendríticas inmunogénicas, las DC1.
Las células del fenotipo DC1 se distinguen por una expresión aumentada de moléculas coestimuladoras y una secreción activa de IL-12. Al migrar a los ganglios linfáticos, se unen a los linfocitos T CD4+ a través del receptor CD28. Esto conduce a la diferenciación de las células efectoras:
- Los Th1 desencadenan una potente respuesta inmunitaria celular.
- Th2 secretan IL-4 e IL-5, estimulando la síntesis aumentada de IgA secretora.
Consecuencias de la ruptura de la tolerancia
En condiciones normales, la tolerancia nos protege frente a las reacciones a los alimentos y a la microbiota comensal (la cual, aunque posee PAMP, su conjunto induce predominantemente efectos tolerogénicos). La alteración de estos mecanismos conduce a patologías graves:
- Alergia alimentaria: hiperactividad de los linfocitos Th2 y de los linfocitos B IgE+. Puede manifestarse con formas graves de intolerancia, por ejemplo, al gluten.
- Alergia respiratoria: surge cuando se altera la tolerancia a los antígenos aerógenos (se presenta con mucha más frecuencia que la alimentaria).
- Enfermedades inflamatorias intestinales (EII): resultado de la ruptura de la tolerancia hacia la propia microbiota:
- Enfermedad de Crohn: predomina una respuesta Th1 con exceso de IFNγ y TNFα.
- Colitis ulcerosa: hiperactivación de las células Th2 con hipersecreción de IL-4 e IL-13.
Órganos inmunológicamente privilegiados
El concepto de evasión de la respuesta inmunitaria no solo es aplicable a las mucosas. Existen órganos (cerebro, cámaras internas del ojo, testículos, útero gestante) cuyo daño por un proceso inflamatorio es inaceptable desde el punto de vista evolutivo; la inflamación les dañaría más que el propio patógeno. En ellos se forman privilegios inmunológicos.
La protección de dichas zonas está garantizada por tres escalones:
- Aislamiento (local, pasivo): presencia de barreras tisulares estrechas (por ejemplo, la barrera hematofтальmica) y ausencia de drenaje linfático.
- Inmunosupresión (local, activa): déficit de células presentadoras de antígeno y presencia de factores supresores locales.
- Inmunorregulación (sistémica, activa): acción de los linfocitos T reguladores.
Importancia clínica: el aislamiento de los órganos nunca es absoluto. En el organismo siempre circulan linfocitos T capaces de reconocer antígenos de tejidos aislados si la barrera sufre daños.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué marcadores expresan las células dendríticas al entrar en contacto con patógenos en las mucosas?
Cuando ingresan antígenos portadores de PAMP, se forma un fenotipo inmunogénico de células dendríticas (DC1): se incrementa la expresión de las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86. Las células dendríticas mieloides maduras también se caracterizan por una expresión significativa de MHC-II, la presencia de CD11c y del marcador de células dendríticas maduras CD83. La activación de las células dendríticas ante patógenos puede ocurrir a través de TLR-2 y TLR-4.
¿Cuál es la secuencia exacta de receptores durante la presentación de antígenos a los linfocitos T colaboradores por parte de las DC tolerogénicas?
Las fuentes no especifican una secuencia paso a paso de la interacción, pero describen el siguiente perfil de las células dendríticas tolerogénicas: baja expresión de MHC y de las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86; la interacción con los linfocitos T CD4+ se realiza con la participación de la molécula coinhibidora CTLA-4. Dicha interacción no conduce a la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD4+ en linfocitos T colaboradores, sino que induce anergia en los linfocitos T y promueve el desarrollo de linfocitos T reguladores.
Para no confundir citocinas y células, utilice la siguiente asociación: las DC0 (DC2) liberan IL-10 (cero inflamación), generando células reguladoras. Las DC1 liberan IL-12 (uno-dos: señal de alarma), desencadenando la inflamación a través de Th1 y Th2.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la microbiota intestinal normal no causa inflamación si las bacterias tienen PAMP?
Los microorganismos simbióticos expresan efectivamente PAMP, sin embargo, su conjunto cualitativo difiere de los patrones de los patógenos verdaderos. Durante la interacción de los comensales con las células inmunitarias de la mucosa predominan las señales tolerogénicas.
¿Cuál es el papel de las placas de Peyer en el desarrollo de la tolerancia alimentaria?
Las placas de Peyer son el principal lugar donde las células dendríticas se encuentran por primera vez con los antígenos alimentarios que ingresan a través de las células M. Si estas estructuras están ausentes, el desarrollo de la tolerancia oral es imposible.
¿Se detiene la síntesis de anticuerpos durante la formación de la anergia inmunológica en el intestino?
No, la síntesis de IgA secretor se mantiene. Es el único componente de la respuesta inmunitaria que está activo en ambos casos: tanto en la reacción inflamatoria frente al patógeno como en la tolerancia hacia los alimentos.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos moleculares de acción de la molécula coinhibidora CTLA-4
- Características estructurales y funcionales de las células M del epitelio intestinal
- Perfiles de citocinas en las enfermedades inflamatorias intestinales (EII)
- Mecanismos activos de inmunosupresión en los órganos inmunoprivilegiados
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