Cómo se descubrió la tolerancia inmunológica
Fue posible demostrar la posibilidad de una «tolerancia» artificial a antígenos extraños mediante un experimento clásico en ratones. Este consistió en la administración de células del donante a un receptor en una etapa en la que su sistema inmunitario aún no había madurado.
- Inducción: a ratones de la línea A/J (de color blanco) se les administraron por vía intrauterina (in utero) o inmediatamente después del nacimiento células de médula ósea y de bazo de ratones de la línea C57BL/6 (de color negro).
- Prueba: cuando los ratones blancos crecieron (6-8 semanas), se les trasplantó un injerto de piel de los ratones negros.
- Resultado: el trasplante prendió con éxito. Al mismo tiempo, los ratones intactos (control) rechazaban dicha piel en un plazo de 10-12 días. Si a los ratones tolerantes se les trasplantaba piel de una tercera línea (ajena), esta se rechazaba en los plazos habituales, lo que demostraba la especificidad del estado.
M. Hašek demostró un modelo alternativo: conectó artificialmente los sistemas circulatorios de embriones de pollo (parabiosis embrionaria), y los pollitos eclosionados posteriormente no rechazaban los injertos de piel de los demás.
Condiciones y métodos de inducción
Para el desarrollo de la tolerancia es de importancia fundamental el estado del sistema inmunitario. La «ventana de oportunidades» existe hasta que se completa su maduración (el proceso de «periferización»: la colonización de los órganos linfoides secundarios por los linfocitos T y la reducción de su dependencia del timo). En los individuos adultos, la inducción solo es posible tras la destrucción previa de su propio tejido linfoide (mediante irradiación o citostáticos).
Es posible inducir tolerancia a través de dos vías principales:
- Material celular. De forma óptima, mediante células sanguíneas y del sistema inmunitario en división. Son capaces de vivir largo tiempo en el organismo y expresan activamente moléculas del MHC. El requisito principal es el establecimiento de un quimerismo prolongado (presencia de células del donante en el organismo) y la conservación de las células dendríticas del donante.
- Antígenos solubles. Se utilizan proteínas séricas purificadas de agregados. No activan a los macrófagos, por lo que estos no segregan citocinas para la maduración de las células dendríticas inmunógenas (DC1). Como resultado, el antígeno es captado por células dendríticas tolerógenas DC2, que inducen anergia (falta de respuesta) en los linfocitos T. Este tipo de tolerancia es temporal.
Autotolerancia y teoría de Burnet
Ya P. Ehrlich propuso el concepto de horror autotoxicus («miedo a la autointoxicación»), es decir, la imposibilidad de que se produzca una agresión inmunitaria contra los tejidos propios. En la década de 1950, F. M. Burnet propuso la teoría de la selección clonal, que explica este fenómeno:
- Los linfocitos portan en su superficie receptores de una sola especificidad (distribución clonal).
- La reacción depende de la madurez de la célula. El contacto de un linfocito inmaduro con el antígeno provoca su muerte (así se eliminan los clones que reaccionan frente a lo «propio»). El contacto de un linfocito maduro con el antígeno provoca su activación (así se desarrolla la respuesta frente a lo «ajeno»).
De esta teoría se desprende la idea de que si se introduce un antígeno extraño antes de que se alcance la madurez inmunológica, se desarrollará tolerancia hacia él (lo cual fue demostrado por los experimentos en ratones).
Mecanismos de la autotolerancia
La ausencia de respuesta frente a los tejidos propios es el resultado de acontecimientos que ocurren en la ontogenia (la mayoría de las veces antes o inmediatamente después del nacimiento). La ciencia moderna distingue mecanismos activos y pasivos de autotolerancia.
Mecanismos activos:
- Eliminación de clones autosuficientes o autoespecíficos (muerte por apoptosis): mecanismo central.
- Edición de los genes de los receptores que reconocen los tejidos propios.
- Inducción de anergia (estado de profunda falta de respuesta) en la periferia.
- Supresión de la respuesta por células reguladoras especializadas (mecanismo dominante).
Mecanismo pasivo:
- Ignorancia. El sistema inmunitario «no advierte» los antígenos propios debido a su concentración minúscula o a su aislamiento fiable mediante barreras anatómicas.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué órganos protegidos por barreras están a salvo del sistema inmunitario mediante el mecanismo de ignorancia pasiva?
La ignorancia pasiva de los autoantígenos se debe a su concentración excesivamente baja o a su aislamiento del sistema inmunitario mediante barreras anatómicas. Entre los órganos inmunológicamente privilegiados se encuentran las cámaras internas del ojo, el cerebro (SNC), los testículos, los ovarios, los folículos pilosos y el útero grávido. Las fuentes no indican que cada uno de dichos órganos esté protegido por una barrera específica enumerada en la respuesta original.
¿Qué marcadores de superficie expresan las células T reguladoras que garantizan la autotolerancia dominante?
Las células T reguladoras que garantizan la autotolerancia dominante expresan en su superficie un conjunto específico de marcadores de membrana. Estos incluyen:
- CD4: principal marcador de membrana.
- CD25 (CD25hi): marcador expresado a alta densidad.
- CTLA-4: molécula coestimuladora con efecto supresor.
- PD-1: receptor que transmite señales supresoras.
- GITR: marcador de superficie adicional.
- TCR (αβTCR): receptor de células T reconocedor de antígenos.
El factor de diferenciación intracelular de estas células es la proteína FOXP3.
¿Qué mecanismos moleculares subyacen a la inducción de la anergia en los linfocitos T periféricos?
La base de la inducción de la anergia en los linfocitos T periféricos es la ausencia de uno de los componentes del sistema coestimulador —moléculas B7 en las células presentadoras de antígeno o CD28 en los linfocitos T— en el momento del reconocimiento del antígeno. Esto conduce al debilitamiento de la transmisión de la señal intracelular y a los siguientes cambios:
- se altera en mayor medida la formación del factor de transcripción AP-1 (el dímero c-Fos/c-Jun);
- disminuye al máximo la expresión del gen de la IL-2;
- en la inducción de la anergia participa el factor Cbl-b, que actúa como inhibidor de la activación.
El resultado habitual de la anergia es la muerte celular acelerada por apoptosis.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre la tolerancia inmunológica y la inmunodepresión?
La inmunodepresión es una disminución general de la respuesta inmunitaria ante cualquier estímulo. La tolerancia es una falta de respuesta estrictamente específica a un antígeno concreto, manteniendo una reacción normal frente a todos los demás.
¿Se puede revertir el estado de tolerancia?
Sí. De forma espontánea, esto ocurre cuando el antígeno es eliminado del organismo (por ejemplo, al desaparecer el quimerismo). De forma artificial, se puede interrumpir mediante la administración de linfocitos procedentes de animales no tolerantes o mediante la inmunización con un antígeno que produzca una reacción cruzada con el original.
¿Por qué en la inducción de tolerancia con proteínas son importantes precisamente las formas no agregadas?
Los antígenos no agregados no activan a los macrófagos, por lo que no se producen citocinas proinflamatorias. En su ausencia se forman células dendríticas tolerógenas (DC2), que inducen anergia en los linfocitos T en lugar de su activación.
Qué más repasar sobre el tema
- El papel de las células dendríticas (DC1 y DC2) en la selección de la vía de la respuesta inmunitaria
- Selección negativa de los linfocitos T en el timo
- Mecanismos de formación y mantenimiento del quimerismo
- Diferencias entre la tolerancia a dosis altas y a dosis bajas
- Aplicación de los principios de tolerancia en el trasplante de médula ósea (prevención de la EICH)
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