Tolerancia central y selección negativa
La tolerancia central se forma en los órganos linfoides primarios: el timo (para las células T) y la médula ósea (para las células B). El mecanismo principal en esta etapa es la deleción (eliminación) de clones.
En el timo, el proceso ocurre en el estadio de timocitos doble positivos (CD4+CD8+). Durante este período, las células tienen un nivel bajo de factores antiapoptóticos y son extremadamente vulnerables. Las células epiteliales medulares y las células dendríticas les presentan complejos formados por péptidos propios y moléculas de MHC. Si el receptor de células T (TCR) se une a dicho autoantígeno con alta afinidad, el timocito recibe una señal de apoptosis y muere.
Para que el sistema inmunitario no ataque los tejidos de otros órganos (por ejemplo, la glándula tiroides), en el epitelio medular del timo actúa el gen AIRE (Autoimmune Regulator). Este gen desencadena una expresión ectópica aleatoria de antígenos extratímicos específicos. Su presentación permite eliminar a la gran mayoría de los clones autoagresivos potencialmente peligrosos.
Tolerancia periférica: anergia y edición
Dado que las poblaciones de linfocitos se renuevan constantemente y la selección en el timo no tiene una eficacia del 100 %, una parte de las células autorreactivas inevitablemente pasa al torrente sanguíneo. Para controlarlas en la periferia, existen mecanismos de seguridad.
- Anergia. Es un estado de falta de respuesta funcional persistente. Se desarrolla cuando un linfocito T reconoce su antígeno pero no recibe una segunda señal coestimulante (la interacción de CD28 con las moléculas CD80/CD86 en la célula presentadora de antígenos). La ausencia de coestimulación bloquea las vías de señalización intracelular (en particular, la rama dependiente de Ras de la cascada de la MAP cinasa) y la célula pierde la capacidad de activarse.
- Edición de receptores. Al encontrar un antígeno propio, una célula inmadura puede activar un proceso de rescate del linfocito. En las células T se reanuda la expresión de los genes RAG y se produce un reordenamiento secundario del gen TRAV de la cadena $\alpha$ del TCR. Como resultado, el receptor cambia su especificidad y la célula deja de reaccionar contra los tejidos propios.
Papel de las células T reguladoras (Treg)
Los mecanismos pasivos de eliminación y anergia no son suficientes para una protección fiable. El tercer escalón más importante es la tolerancia dominante, mediada por las células T reguladoras naturales (Treg).
Durante su desarrollo en el timo, el umbral de afinidad por los autoantígenos necesario para la apoptosis es mayor en las futuras Treg que en los linfocitos ordinarios. Por lo tanto, escapan a la selección negativa y migran a la periferia. Su fenotipo se distingue por la presencia de los marcadores CD4+, CD25hi, CTLA-4+ y el factor intracelular FOXP3.
Al migrar a los ganglios linfáticos, las Treg autoespecíficas inhiben activamente a las células T efectoras que lograron escapar de la deleción y la anergia. La supresión ocurre tanto por contacto celular directo como mediante la producción de citocinas inhibidoras: TGF-β y IL-10 (producidas por células de tipos Th3 y Tr1).
Ignorancia y tolerancia mucosa
La autotolerancia puede mantenerse de forma pasiva mediante la ignorancia. El sistema inmunitario simplemente no responde a un antígeno si su concentración está por debajo de un determinado umbral o si está oculto tras barreras tisulares estrechas (en órganos inmunológicamente privilegiados). Al producirse daños en las barreras o crecimiento tumoral (cuando la concentración de proteínas aumenta drásticamente), dicha ignorancia se interrumpe.
Un tipo especial de falta de respuesta periférica es la tolerancia de las mucosas (por ejemplo, la tolerancia alimentaria o el fenómeno de la parálisis de Felton descrito históricamente). El destino de los antígenos que penetran a través de la barrera intestinal y son captados por las células dendríticas está determinado por la presencia de PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos). Si las moléculas alimentarias no contienen PAMP, los receptores de la inmunidad innata no se activan, no se liberan citoquinas inflamatorias y se establece una tolerancia persistente.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué vías de señalización intracelular se bloquean durante el desarrollo de la anergia de la célula T?
Durante el desarrollo de la anergia de la célula T, se bloquean las vías de señalización intracelular asociadas con la cascada de MAP cinasas y la fosforilación de cinasas.
- Cascada de MAP cinasas: se inhibe su rama dependiente de Ras, lo que bloquea la formación de los factores de transcripción ERK y c-Fos.
- Tirosincinasa (Lck): se produce una disminución de su actividad.
- Cinasa y proteína adaptadora (ZAP-70, LAT): se observa una ausencia o disminución de su fosforilación.
Asimismo, en el proceso interviene una GTPasa de baja masa molecular, el factor p21ras.
¿Qué órganos humanos se consideran inmunológicamente privilegiados (protegidos por barreras)?
Se consideran órganos y tejidos inmunológicamente privilegiados:
- El encéfalo y el SNC.
- Estructuras oculares: cámaras internas del ojo, cámara anterior, córnea, cuerpo vítreo, retina y cristalino.
- Testículos, incluidos los túbulos seminíferos.
- Ovarios.
- El útero gestante y el feto en desarrollo.
- Los folículos pilosos.
- Glándula tiroides, incluidos sus folículos y el coloide.
También se consideran zonas inmunológicamente privilegiadas las mucosas intestinales y los tumores; en estos casos, la respuesta inmunitaria está limitada o bloqueada de forma selectiva.
¿Cómo se produce el proceso de edición de receptores en los linfocitos B inmaduros en la médula ósea?
El proceso de edición de receptores en los linfocitos B inmaduros se desencadena cuando reconocen autoantígenos asociados a las células estromales de la médula ósea.
- Reanudación de la expresión: se vuelven a expresar los genes RAG1 y RAG2.
- Reordenamiento secundario: se produce el reordenamiento de los genes V de las cadenas ligeras (primero los genes κ, luego los λ).
- Edición exitosa: se pierde la autoreactividad y la célula se desarrolla normalmente.
- Edición fallida: si persiste la autoreactividad, la célula entra en apoptosis.
¿Qué enfermedad se desarrolla ante una mutación hereditaria del gen FOXP3?
Ante una mutación recesiva hereditaria del gen FOXP3 ligada al cromosoma X, el individuo desarrolla el síndrome IPEX (síndrome de inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X). La enfermedad está asociada a un defecto en el desarrollo de las células T reguladoras y se manifiesta con las siguientes patologías:
- Procesos autoinmunitarios: afectación múltiple de las glándulas endocrinas.
- Afectación gastrointestinal: enteropatía grave e hiperproliferación de linfocitos intestinales.
- Alteraciones sistémicas: caquexia, baja estatura, manifestaciones alérgicas y hematológicas.
Para recordar los cuatro pilares de la autotolerancia ayuda la regla mnemotécnica: Eliminación (en el timo), Bloqueo (anergia sin coestimulación), Ignorancia (aislamiento por barreras), Regulación (supresión activa mediante Treg).
Preguntas de clases y exámenes
¿Es perfecta la selección negativa en el timo?
No. El mecanismo de eliminación no alcanza una eficacia del 100 %, por lo que algunos clones autoespecíficos aislados pueden llegar a la periferia, donde son controlados por otros mecanismos.
¿Qué ocurre ante mutaciones en el gen AIRE?
La ausencia de un funcionamiento adecuado del gen AIRE altera la selección negativa en el timo, lo que inevitablemente conduce a procesos autoinmunitarios polispecíficos fatales.
¿Cómo se demuestra la presencia de selección negativa de linfocitos T?
Mediante experimentos con transgenes. La introducción de genes de receptores con especificidad conocida en embriones de ratón demuestra que, si el autoantígeno correspondiente está presente en el timo, se produce una eliminación total de dichas células T.
¿Por qué no desarrollamos una respuesta inmune frente a los alimentos?
Las moléculas alimentarias no contienen PAMP. Las células dendríticas que las captan en la mucosa no reciben señales activadoras, lo que conduce a una ausencia sistémica de respuesta inmunitaria (tolerancia alimentaria).
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos moleculares de la anergia: el papel de las quinzas ZAP-70, Lck y la cascada de MAPK.
- Modelos experimentales para la demostración de la tolerancia (ratones con antígeno H-Y).
- Características de la selección negativa de linfocitos B en la médula ósea.
- Vías de entrada de antígenos a través de la mucosa y función de las células M.
- Mecanismos de supresión de la respuesta inmune por células Th3 y Tr1 (papel de las citocinas).
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