Mecanismos de protección local
En las zonas especiales del organismo actúan complejos de factores que frenan la agresión del sistema inmunitario:
- Mediadores solubles: se secretan citocinas supresoras (TGFβ, IL-10), así como neuropéptidos y hormonas (somatostatina, calcitonina, ACTH).
- Regulación del complemento: las proteínas de control inactivan rápidamente los componentes del sistema del complemento.
- Composición celular: en estos tejidos hay pocas células presentadoras de antígenos (CPA) con expresión de moléculas MHC-II, pero al mismo tiempo hay una gran presencia de linfocitos T reguladores (Treg).
Además de las barreras pasivas, funciona el aislamiento activo. Las células de las barreras tisulares expresan moléculas que desencadenan la apoptosis. Por ejemplo, FasL se une a CD95 en las células T efectoras activadas, y la molécula TRAIL transmite una señal de muerte a través del receptor DR5. De este modo, los linfocitos citotóxicos que logran superar la barrera mueren.
Nivel sistémico de protección
Dado que las barreras locales no ofrecen una garantía absoluta, se activa una respuesta sistémica que se denomina «truncada». Si un antígeno extraño penetra, por ejemplo, en la cámara anterior del ojo, el organismo reacciona de forma diferente a la habitual:
- Se forman células T reguladoras.
- La hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) se atenúa significativamente.
- Se sintetizan anticuerpos de los isotipos IgG2, IgG4 e IgA, que no fijan el complemento.
Riesgo de pérdida de tolerancia
El organismo no posee tolerancia sistémica frente a los antígenos de las zonas privilegiadas, ya que estos permanecieron ocultos durante el período de formación del sistema inmunitario. La alteración de la integridad de la barrera amenaza con el desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria; este es, en cierto modo, el «precio por el privilegio».
El proceso de pérdida de tolerancia se desencadena si el trauma va acompañado de inflamación. Las moléculas PAMP activan la inmunidad innata, y se incrementa la expresión de MHC-II y de moléculas coestimuladoras en las CPA. Las citocinas liberadas dirigen la respuesta hacia las vías destructivas de Th1 y Th17.
Perspectiva moderna sobre las zonas privilegiadas
Hoy en día, entre estos órganos no solo se incluyen las estructuras de barrera tradicionales, sino también el feto en desarrollo, las mucosas intestinales (donde la respuesta se desencadena únicamente frente a patógenos, ignorando los alimentos y la flora normal), así como los tumores, que utilizan mecanismos de defensa similares frente al sistema inmunitario.
El feto es un aloinjerto genéticamente extraño. Su protección no se debe a una inmadurez inmunológica, sino a la estructura específica de la placenta. El papel principal lo desempeña el trofoblasto: sus células carecen de moléculas MHC-II y, además, están desprovistas de manera única de moléculas MHC-I, las cuales normalmente están presentes en todas las células nucleadas. Es interesante destacar que cuanto mayores son las diferencias genéticas entre la madre y el feto, mayor es el tamaño de la placenta y más favorable transcurre el embarazo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué órganos humanos se consideran inmunoprivilegiados clásicos?
Los órganos inmunoprivilegiados clásicos incluyen:
- Las cámaras internas del ojo.
- El cerebro (SNC).
- Los testículos.
- Ovarios.
- Los folículos pilosos.
- El útero gestante.
El sentido biológico del privilegio inmunológico radica en la prevención de la reacción inflamatoria que acompaña a la respuesta inmunitaria, ya que la inflamación puede dañar el órgano con mayor intensidad que el propio patógeno.
¿Qué enfermedades autoinmunitarias específicas se desarrollan al alterarse las barreras de los órganos inmunoprivilegiados?
Al alterarse las barreras hematotisulares de los órganos inmunoprivilegiados, se desarrollan enfermedades autoinmunitarias específicas que afectan a tejidos previamente aislados. Entre las formas clínicas concretas de dicha patología se encuentran:
- Tiroiditis: afectación autoinmunitaria de la glándula tiroides (surge al alterarse la barrera hematotiroidea).
- Oftalmía simpática: afectación del ojo sano tras un traumatismo en el ojo contralateral.
- Orquitis: inflamación autoinmunitaria del testículo (por ejemplo, orquitis granulomatosa no infecciosa).
- Encefalitis: afectación autoinmunitaria del encéfalo.
Estas afecciones surgen debido a que los antígenos de estos órganos normalmente no entran en contacto con los linfocitos y, al romperse la barrera, el sistema inmunitario desencadena una autoagresión.
¿Mediante qué mecanismos, además de la ausencia de MHC clásicas, el trofoblasto protege al feto frente al rechazo?
Además de la ausencia de moléculas MHC clásicas, el trofoblasto y la placenta protegen al feto mediante un conjunto de mecanismos:
- Barrera física.
- Proteínas reguladoras del complemento.
- Células inmunorreguladoras: células Treg, Th3 y Th2.
- Antígenos señuelo para anticuerpos.
- Indolamina 2,3-dioxigenasa de las células presentadoras de antígenos, que crea un microentorno con deficiencia de triptófano.
- Moléculas MHC-I no clásicas: HLA-G y HLA-E, que bloquean la actividad de las células NK y otras manifestaciones de la actividad linfocitaria. El HLA-G también suprime la capacidad de los linfocitos citotóxicos para secretar IFNγ.
¿Qué moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad se expresan en las células del trofoblasto?
En las células del trofoblasto, especialmente del citotrofoblasto vellositario, se expresan moléculas MHC-I no clásicas de la subclase Ib:
- HLA-G: se une a los receptores LILRB1 y bloquea la actividad de los linfocitos, principalmente de las células NK; existen isoformas de membrana y solubles, especialmente la G5.
- HLA-E: participa en el bloqueo de la actividad citolítica de los linfocitos.
- HLA-F: se expresa en menor grado.
Estas moléculas se caracterizan por un polimorfismo limitado y, probablemente, no participan en la presentación de antígenos.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el sistema inmunitario de la madre no rechaza al feto?
El feto es un órgano inmunoprivilegiado único. Está protegido por el trofoblasto, cuyas células no expresan fisiológicamente antígenos de histocompatibilidad (MHC de clases I y II), lo que hace que el feto sea «invisible» para los linfocitos T de la madre.
¿Qué es el «precio del privilegio»?
Esto representa un alto riesgo de desarrollo de inflamación autoinmunitaria. Dado que los antígenos de los órganos aislados son desconocidos para el sistema inmunitario, si se produce una ruptura de la barrera en un contexto de infección o traumatismo, se desencadena contra ellos una respuesta inmunitaria agresiva.
¿Cómo funciona el aislamiento activo en dichos órganos?
En las células de las barreras hay presentes moléculas especiales (FasL, TRAIL). Cuando los linfocitos T agresivos activados intentan penetrar en el órgano, estas moléculas se unen a los receptores de los linfocitos y desencadenan en ellos el proceso de apoptosis (muerte programada).
Qué más repasar sobre el tema
- El papel de las citocinas supresoras (TGFβ, IL-10) en el microentorno
- La especificidad de la respuesta inmunitaria «truncada» (utilizando el ojo como ejemplo)
- Patogenia de las reacciones autoinmunitarias dependientes de Th1 y Th17
- Mecanismos de evasión tumoral frente a la vigilancia inmunitaria
- Características de la inmunidad local de la mucosa intestinal
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