Fenilcetonuria (FCU)
La fenilcetonuria clásica se produce debido al bloqueo de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que normalmente convierte la fenilalanina en tirosina con la participación de oxígeno y tetrahidrobiopterina ($BH_4$).
Cuando esta vía está cerrada, se pone en marcha un escenario patológico alternativo: la transaminación. La fenilalanina interactúa con el $\alpha$-cetoglutarato para formar fenilpiruvato (ácido fenilpirúvico). Posteriormente, el fenilpiruvato se transforma en:
- Fenillactato;
- Fenilacetato (es el responsable de conferir a la orina su característico olor a «ratón»);
- Fenilacetilglutamina.
Estas sustancias, denominadas fenilcetonas, son tóxicas. Su acumulación en sangre (el valor normal de fenilalanina es < 2 mg/dl, pudiendo alcanzar los 34 mg/dl en la PKU) y en los tejidos provoca una lesión tóxica grave del sistema nervioso central.
Alcaptonuria
Esta enfermedad está relacionada con una alteración del catabolismo de la tirosina en el hígado. La causa es una mutación génica autosómica recesiva (con mayor frecuencia una mutación missense) que provoca un defecto en la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa.
Normalmente, esta enzima degrada el ácido homogentísico (ácido 2,5-dihidroxifenilacético) con formación de maleilacetoacetato, el cual posteriormente se convierte en fumarato y acetoacetato. En ausencia de la enzima, el homogentisato se acumula y se excreta por la orina.
Signos clínicos de la alcaptonuria:
- «Orina negra»: el ácido homogentísico presente en la orina se oxida al contacto con el aire, transformándose en pigmentos negros (alcaptonas). A menudo esto se nota por el oscurecimiento de los pañales de los lactantes.
- Ocronosis: depósito de pigmento oscuro en los cartílagos y las articulaciones.
- Desarrollo de artritis debido al daño en los tejidos articulares.
Albinismo
A diferencia de la PKU y la alcaptonuria, el albinismo se debe a una alteración en la síntesis de pigmentos. La causa principal es un defecto hereditario de la enzima tirosinasa en los melanocitos.
La tirosinasa es la responsable de convertir la tirosina en DOPA, que es el precursor de los pigmentos oscuros: las melaninas. Debido a la ausencia de melanina, se desarrollan los síntomas característicos:
- Ausencia de pigmentación en la piel y el cabello (albus — blanco);
- Alteraciones visuales y fotofobia;
- Alto riesgo de quemaduras solares y cáncer de piel ante una exposición solar prolongada.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué coenzimas son necesarias para la actividad de la fenilalanina hidroxilasa?
Para que la fenilalanina hidroxilasa funcione, se requiere tetrahidrobiopterina como coenzima. Este compuesto participa en la reacción de la siguiente manera:
- Tetrahidrobiopterina: actúa como donante de hidrógeno durante la hidroxilación del sustrato, oxidándose a dihidrobiopterina en el proceso.
- Cofactor: para el funcionamiento de la enzima también se requieren iones de hierro.
Posteriormente, para regenerar la forma activa de la coenzima, tiene lugar una reacción acoplada en la que la dihidrobiopterina se reduce de nuevo a tetrahidrobiopterina con la participación de la enzima dihidrobiopterina reductasa y NADPH.
¿Qué formas de fenilcetonuria existen además de la clásica?
Además de la fenilcetonuria clásica, se distinguen formas variantes y atípicas de esta enfermedad.
- Forma variante: hiperfenilalaninemia dependiente de biopterina. Surge debido a mutaciones en los genes que controlan el metabolismo de la coenzima tetrahidrobiopterina. Su evolución se caracteriza por ser una fenilcetonuria maligna con alteraciones neurológicas graves.
- Forma atípica: se presenta en el 3–10% de los casos y se debe al déficit de otras enzimas, por ejemplo, la dihidropteridina reductasa. En esta forma se altera la síntesis de neurotransmisores y los trastornos neurológicos se desarrollan incluso con niveles normales de fenilalanina, por lo que no se puede curar únicamente con terapia dietética.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la orina adquiere olor a «ratón» en la fenilcetonuria?
El olor se debe a la liberación de fenilacetato, un producto metabólico tóxico secundario de la fenilalanina que se forma debido al bloqueo de su vía normal de conversión en tirosina.
¿Qué enzima es defectuosa en la alcaptonuria?
En la alcaptonuria está ausente la actividad de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa (homogentisato dioxigenasa).
¿Qué peligros presenta el albinismo además de la falta de pigmentación?
La ausencia de melanina deja la piel desprotegida frente a la radiación ultravioleta, lo que conduce a quemaduras y aumenta el riesgo de cáncer de piel, además de acompañarse de una disminución de la agudeza visual y fotofobia.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de la acción tóxica de las fenilcetonas sobre el SNC
- Papel de la tetrahidrobiopterina ($BH_4$) en el metabolismo de los aminoácidos
- Biosíntesis de melaninas a partir de DOPA
- Metabolismo de la histidina y formación de sus derivados biológicamente activos
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