Clasificación y diagnóstico
El desarrollo de la hiperamonemia se suele dividir en dos formas principales:
- Primaria. Surge debido a defectos hereditarios de las enzimas del ciclo de la ornitina (con mayor frecuencia se afecta la ornitina transcarbamilasa).
- Secundaria. Está asociada con lesiones hepáticas graves (por ejemplo, hepatitis vírica con afectación de hasta el 80% del parénquima o cirrosis), en las cuales la síntesis de urea disminuye de forma crítica.
El principal signo diagnóstico es el aumento del contenido de amoníaco en la sangre. Una característica clínica importante es que, en los casos crónicos, el nivel basal de amoníaco puede ser normal y aumentar exclusivamente después de una carga proteica o en el contexto de enfermedades agudas complicadas. En la sangre también aumentan los niveles de glutamina y alanina, que actúan como formas de transporte de nitrógeno. En la lesión hepática masiva, la concentración de urea en el suero sanguíneo cae (por ejemplo, hasta 1,4 mmol/l) y su excreción urinaria se reduce drásticamente. Adicionalmente, puede ser necesario el análisis de metabolitos del ciclo de la ornitina en la orina y la determinación de la actividad enzimática en biopsias hepáticas.
Patogenia de la neurotoxicidad por amoníaco
El exceso de amoníaco ejerce un efecto nocivo sobre el sistema nervioso central. Este proceso se lleva a cabo a través de tres mecanismos interrelacionados:
- Déficit energético de las neuronas. Se produce un desplazamiento de la reacción de la glutamato deshidrogenasa (GDH): el amoníaco se une al $\alpha$-cetoglutarato y al NADH para formar glutamato. El agotamiento de la reserva de $\alpha$-cetoglutarato provoca la detención del ciclo de Krebs y un déficit gravísimo de ATP en las células nerviosas.
- Edema cerebral. El glutamato formado se une a otra molécula de amoníaco y se convierte en glutamina. La acumulación masiva de glutamina en los astrocitos aumenta la presión osmótica intracelular, lo que causa edema del tejido cerebral.
- Síndrome convulsivo. Debido al consumo activo de glutamato para la síntesis de glutamina, se suprime la formación de su derivado, el GABA (ácido $\gamma$-aminobutírico). El GABA es el principal mediador inhibitorio. Su deficiencia altera la conducción del impulso nervioso, reduce los procesos de inhibición y provoca convulsiones.
Enzimopatías hereditarias del ciclo de la ornitina
El bloqueo de cualquier etapa del ciclo de la urea conduce a la acumulación de productos metabólicos tóxicos. Todas las enfermedades enumeradas a continuación se heredan de forma autosómica recesiva y pueden manifestarse con hiperamonemia grave en recién nacidos o en adultos después del consumo de alimentos proteicos.
| Enfermedad | Defecto enzimático | Metabolitos acumulados |
|---|---|---|
| Citrulinemia | Argininosuccinato sintasa | Citrulina ↑ (sangre, orina) |
| Argininosuccinuria | Argininosuccinato liasa | Argininosuccinato ↑ (sangre, orina), Gln, Ala, Lys (orina) |
| Hiperargininemia | Arginasa | Arginina ↑ (sangre, orina), Lys, Ornitina (orina) |
Tratamiento y corrección del estado
El objetivo principal del tratamiento es reducir la concentración de amoníaco en la sangre. La base del tratamiento es una dieta baja en proteínas, que limita artificialmente el aporte de nitrógeno.
La farmacoterapia incluye la administración de metabolitos del ciclo de la ornitina (arginina, citrulina, glutamato). El mecanismo de acción de estos fármacos se basa en la estimulación de la eliminación del amoníaco mediante rutas alternativas que eluden las reacciones alteradas. El nitrógeno se excreta por vías alternativas, por ejemplo, en forma de fenilacetilglutamina y ácido hipúrico.
En la argininosuccinuria, la administración de altas dosis de arginina permite restablecer el nivel de ornitina. La ornitina pone en marcha el ciclo de la urea, uniendo el amoníaco y el aspartato para formar argininosuccinato. Esta sustancia, que contiene dos átomos de nitrógeno, se excreta sin problemas por la orina, sustituyendo a la urea. Adicionalmente, a los pacientes se les pueden prescribir cetoanálogos de valina, leucina, isoleucina y fenilalanina, lo que provoca una caída significativa en el nivel de amoníaco y una disminución en la excreción de metabolitos patológicos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué cinco enzimas principales participan normalmente en el ciclo de la ornitina?
En el ciclo de la ornitina participan cinco enzimas principales de la síntesis de urea:
- Carbamoilfosfato sintetasa I;
- Ornitina transcarbamilasa;
- Argininosuccinato sintasa;
- Argininosuccinato liasa;
- Arginasa.
Ante el bloqueo de las etapas del ciclo de la urea, se produce una acumulación de productos tóxicos del metabolismo nitrogenado.
¿Qué enzimas del ciclo de la ornitina se localizan en las mitocondrias y cuáles en el citosol?
Las enzimas del ciclo de la ornitina tienen una compartimentación clara y se distribuyen entre las mitocondrias y el citosol de la célula. Las dos primeras reacciones ocurren en las mitocondrias, y las tres siguientes en el citosol.
| Localización | Enzimas |
|---|---|
| Mitocondrias | Carbamoilfosfato sintetasa I, Ornitina transcarbamilasa |
| Citosol | Argininosuccinato sintasa, Argininosuccinato liasa, Arginasa |
La regla de las tres «O» en la toxicidad del amoníaco para el cerebro: Detención del ciclo de Krebs (déficit de ATP), Edema de astrocitos (exceso de glutamina) y Ausencia de GABA (convulsiones).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se producen convulsiones intensas en la hiperamonemia?
El exceso de amoníaco se une al glutamato, convirtiéndolo en glutamina. Debido a la escasez de glutamato, disminuye la síntesis del mediador inhibitorio más importante, el GABA, lo que debilita los procesos de inhibición en el cerebro y provoca convulsiones.
¿Cómo confirmar el diagnóstico si el amoníaco en el análisis de sangre es normal?
En el curso crónico, el nivel basal de amoníaco a menudo se mantiene normal. Para el diagnóstico se emplea una carga proteica, tras la cual la concentración de la toxina en la sangre aumenta drásticamente.
¿Cuál es el sentido de tratar la argininosuccinuria con altas dosis de arginina?
La arginina, bajo la acción de la arginasa, se escinde en ornitina, la cual reinicia el ciclo de la urea. El amoníaco se une en forma de argininosuccinato, el cual se acumula y se excreta fácilmente por la orina, asumiendo el papel de la urea en la excreción de nitrógeno.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de acción terapéutica de los cetoanálogos de aminoácidos en las enzimopatías.
- Vías alternativas de excreción de nitrógeno: biosíntesis de ácido hipúrico y fenilacetilglutamina.
- Alteración de los indicadores bioquímicos de la sangre y la orina en la hepatitis vírica grave.
- Características de la determinación de la actividad de las enzimas del ciclo de la ornitina en biopsias hepáticas.
- El papel de la alanina y la glutamina como formas de transporte de amoníaco en la salud y la enfermedad.
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