Biosíntesis en el tejido nervioso
La formación de ácido gamma-aminobutírico tiene lugar directamente en las neuronas. El precursor directo y único del mediador es el ácido glutámico (glutamato).
El proceso es una reacción de descarboxilación (eliminación de una molécula de $CO_2$ del aminoácido). Esta reacción es catalizada por una enzima específica: la glutamato descarboxilasa (GAD). Para el correcto funcionamiento de esta enzima es absolutamente indispensable el cofactor piridoxal fosfato (PLP), que es la forma activa de la vitamina $B_6$. Cualquier deficiencia de vitamina $B_6$ afecta inevitablemente a la velocidad de producción del mediador inhibitorio, lo que conduce a un predominio de los procesos de excitación en el sistema nervioso.
Inactivación y el shunt del GABA
Una vez que el mediador ha cumplido su función fisiológica, debe ser inactivado. En bioquímica, este proceso se denomina shunt del GABA. Se lleva a cabo en dos etapas consecutivas, asegurando no والثani solo la utilización de la molécula, sino también el retorno de su esqueleto carbonado al metabolismo energético de la célula.
- Transaminación. La molécula interactúa con el $\alpha$-cetoglutarato ($\alpha$-CG). El grupo amino se transfiere al cetoácido, lo que da lugar a la formación de semialdehído succínico y una nueva molécula de glutamato. La reacción está catalizada por la enzima GABA transaminasa, que, al igual que la enzima de síntesis, es estrictamente dependiente de la coenzima PLP ($B_6$).
- Oxidación. El semialdehído succínico sufre oxidación con la participación de la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa. Como resultado, se forma succinato (ácido succínico), que se incorpora directamente al ciclo de los ácidos tricarboxílicos (citrato o ciclo de Krebs) para la producción adicional de energía.
Uso clínico y el problema de la BHE
En la práctica médica, los preparados a base de GABA (por ejemplo, Aminalón o Gamalón) pertenecen al grupo de los nootrópicos. Se prescriben para patologías acompañadas de una excitación aguda e incontrolada de la corteza cerebral —en epilepsia, lesiones traumáticas cerebrales y accidentes cerebrovasculares— cuando se altera el delicado equilibrio entre la inhibición y la excitación.
El efecto positivo de estos fármacos consiste en lo siguiente:
- Mejora del metabolismo general del tejido cerebral.
- Aumento de la utilización de glucosa por las células nerviosas.
- Intensificación de la actividad respiratoria de las neuronas (potente efecto antihipóxico).
Matiz farmacocinético importante: la molécula de GABA por sí sola atraviesa con extrema dificultad la barrera hematoencefálica (BHE). Por esta razón, el efecto clínico de la acidez exógena (introducida desde el exterior) se explica con mayor frecuencia por una mejora indirecta de la circulación cerebral y el metabolismo periférico. Para una acción directa sobre los receptores del SNC, los farmacólogos han sintetizado derivados especiales que atraviesan fácilmente la BHE, tales como el fenibut o el picamilón.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿A qué clases de receptores se une el GABA en el sistema nervioso central?
En el sistema nervioso central, el GABA actúa sobre receptores que se dividen en varios tipos. El ejemplo principal de receptores inhibitorios son los receptores GABA de tipo A (receptores $GABA_A$).
- Los receptores $GABA_A$ son receptores de tipo ionotrópico que están directamente acoplados a canales aniónicos (de cloruro).
- Otros tipos: las fuentes mencionan que los receptores GABA se subdividen en varios tipos, pero solo el tipo A se describe detalladamente.
¿Cuál es el mecanismo molecular del desarrollo del potencial postsináptico inhibitorio bajo la acción del GABA?
El mecanismo molecular de la inhibición se realiza a través de la vía ionotrópica.
Algoritmo de acción:
- Interacción del GABA con las proteínas receptoras.
- Apertura de los canales aniónicos (de cloruro) a los que el receptor está directamente acoplado.
- Entrada de iones cloruro negativos ($Cl^-$) al interior de la célula postsináptica según su gradiente de concentración.
- Desarrollo de la hiperpolarización de la membrana postsináptica.
- Potenciación de los procesos inhibitorios (inhibición de la célula correspondiente).
La vitamina B6 es la «clave» de la inhibición: es necesaria tanto para la síntesis de GABA (GAD) como para su degradación (transaminasa).
Preguntas de clases y exámenes
¿A partir de qué sustancia se sintetiza el GABA?
El único precursor es el aminoácido glutamato (ácido glutámico).
¿Qué cofactor participa en el metabolismo del GABA?
Piridoxal fosfato (forma activa de la vitamina B6). Actúa como cofactor tanto para la glutamato descarboxilasa como para la GABA transaminasa.
¿Cómo se relaciona el shunt del GABA con el metabolismo energético?
Durante el proceso de inactivación del GABA se forma semialdehído succínico, el cual se oxida a succinato. El succinato es un sustrato del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA), donde se oxida para liberar energía.
¿Por qué en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares a menudo no se prescribe GABA puro, sino sus derivados?
El ácido libre tiene una permeabilidad muy baja a través de la barrera hematoencefálica. Sus derivados (por ejemplo, el fenibut) atraviesan fácilmente la BHE y ejercen un efecto nootrópico directo.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de la reacción de descarboxilación del glutamato
- Especificidad de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD)
- Papel del succinato en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos
- Características estructurales de la barrera hematoencefálica
- Mecanismo de acción de los fármacos nootrópicos en la hipoxia
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