Ruta principal: conversión en tirosina
Hasta el 80% de la fenilalanina dietética no utilizada para la síntesis de proteínas tisulares se somete a hidroxilación.
- Sustratos: Fenilalanina, oxígeno ($O_2$) y el cofactor tetrahidrobiopterina ($H_4BP$).
- Enzima: Fenilalanina hidroxilasa (monooxigenasa), que requiere iones de hierro ($Fe^{2+}$).
- Productos: Tirosina, agua y dihidrobiopterina ($H_2BP$).
La tirosina resultante es un aminoácido condicionalmente esencial, ya que las células animales no pueden sintetizar el anillo aromático por sí mismas. Durante la reacción, el cofactor se oxida a $H_2BP$, y para su regeneración se requiere la enzima dihidrobiopterina reductasa, que utiliza $NADPH+H^+$.
Principales vías de utilización de la tirosina
El destino posterior de la tirosina depende del tipo de tejido en el que se encuentre:
- En el hígado (metabolismo energético). La tirosina pierde un grupo amino (enzima tirosina aminotransferasa + vitamina $B_6$), convirtiéndose en $p$-hidroxifenilpiruvato. Tras una serie de complejas reacciones que incluyen la apertura del anillo aromático por dioxigenasas, se forman fumarato (que ingresa al ciclo de Krebs o se destina a la gluconeogénesis) y acetoacetato (cuerpo cetónico).
- En los melanocitos (pigmentación). Con la participación de la enzima tirosinasa y iones de cobre ($Cu^+$), la tirosina se oxida a DOPA y luego se convierte en pigmentos de melanina.
- En la glándula tiroides. Actúa como precursor de las hormonas tiroideas: las yodotironinas.
- En el tejido nervioso y la médula suprarrenal. Se utiliza para la síntesis de catecolaminas.
Síntesis de catecolaminas
La síntesis se lleva a cabo en las terminaciones nerviosas y en la médula suprarrenal.
La etapa limitante es la primera reacción: la formación de DOPA a partir de la tirosina. Está catalizada por la tirosina hidroxilasa, que está estrictamente regulada: es inhibida por el producto final (noradrenalina) y activada por fosforilación (protein cinasa dependiente de AMPc) o por cortisol.
Etapas de la síntesis:
- Tirosina → DOPA. Enzima: tirosina hidroxilasa ($H_4BP$, $O_2$, $Fe^{2+}$).
- DOPA → Dopamina. Enzima: DOPA descarboxilasa (cofactor: piridoxal fosfato). Se libera $CO_2$.
- Dopamina → Noradrenalina. Enzima: dopamina hidroxilasa (cofactores: vitamina C, cobre, $O_2$).
- Noradrenalina → Adrenalina. Enzima: metiltransferasa. El dador del grupo metilo es la S-adenosilmetionina (SAM).
Enzimopatías hereditarias
Las alteraciones en el metabolismo de estos aminoácidos provocan enfermedades graves:
- Fenilcetonuria (FCU). Aparece debido a un defecto en la fenilalanina hidroxilasa (forma clásica) o a una alteración en el metabolismo de la $H_4BP$ (forma variante). La fenilalanina se desvía hacia una ruta alternativa con formación de fenilpiruvato y fenillactato tóxicos. Esto causa daño cerebral y convulsiones.
- Alcaptonuria. Deficiencia de la dioxigenasa del ácido homogentísico. Se manifiesta con oscurecimiento de la orina al aire y depósito de pigmento en los cartílagos (ocronosis).
- Tirosinosis (Tirosinemia tipo I). Defecto de la fumarilacetoacetato hidrolasa, que conduce a una lesión hepática y renal grave.
- Albinismo. Bloqueo de la tirosinasa en los melanocitos, por lo cual la piel, el cabello y el iris carecen del pigmento melanina.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué hormonas tiroideas específicas se sintetizan a partir de la tirosina?
A partir de la tirosina en la glándula tiroides se sintetizan las hormonas tiroideas del grupo de las yodotironinas. Dentro de la proteína tiroglobulina se forman las siguientes hormonas activas:
- Tiroxina ($T_4$ o tetrayodotironina): se forma por la condensación de dos moléculas de diyodotironina (DIT).
- Triyodotironina ($T_3$): se forma por la condensación de monoyodotironina (MIT) y diyodotironina (DIT).
El proceso de síntesis incluye la yodación de los residuos de tirosina por acción de la enzima tiroperoxidasa. Solo la fracción libre de hormonas en el plasma es activa, siendo la $T_3$ la que proporciona el principal efecto clínico.
¿Qué metabolitos intermedios se forman en la ruta desde el $p$-hidroxifenilpiruvato hasta el fumarato?
En la ruta del catabolismo de la tirosina desde el $p$-hidroxifenilpiruvato hasta el fumarato se forman secuencialmente los siguientes metabolitos intermedios:
- Ácido homogentísico: se forma por acción de la enzima $p$-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa.
- Maleylacetoacetato: resultado de la escisión del anillo aromático por la dioxigenasa del ácido homogentísico.
- Fumarilacetoacetato: producto de la reacción de isomerización del maleylacetoacetato.
Durante la reacción final, el fumarilacetoacetato sufre hidrólisis para formar fumarato y acetoacetato.
¿Qué derivados tóxicos de la fenilalanina se acumulan en la fenilcetonuria?
En la fenilcetonuria, debido al bloqueo de la ruta metabólica principal, se acumulan la propia fenilalanina y los metabolitos de su vía alternativa: derivados tóxicos (fenilcetonas):
- Fenilpiruvato (ácido fenilpirúvico): producto primario de la transaminación de la fenilalanina.
- Fenillactato: producto de la reducción del fenilpiruvato.
- Fenilacetato: producto de la descarboxilación.
- Ácido fenilacetoacético.
- Fenilacetilglutamina: se forma por conjugación del fenilacetato con la glutamina.
Las concentraciones elevadas de estas sustancias ejercen un efecto tóxico sobre las células cerebrales, alterando el desarrollo del sistema nervioso central.
Para memorizar la ruta de síntesis de las catecolaminas, utiliza la frase: «Tiroides Da Dicha, Noradrenalina Activa» (Tirosina → DOPA → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la fenilalanina y la tirosina se denominan glucocetogénicas?
Durante su degradación en el hígado se forma fumarato, que puede utilizarse para la síntesis de glucosa, y acetoacetato, un cuerpo cetónico típico.
¿Qué riesgos implica el déficit de la coenzima tetrahidrobiopterina?
Es necesario para la función de las hidroxilasas. Su deficiencia altera el metabolismo no solo de la fenilalanina, sino también de la tirosina y el triptófano, bloqueando la síntesis de catecolaminas y serotonina en el cerebro (FCU maligna).
¿Qué sucede en la alcaptonuria?
Debido a un defecto genético de la dioxigenasa del ácido homogentísico, se interrumpe la escisión del anillo aromático. El ácido se acumula en el organismo, se polimeriza en los tejidos y tiñe la orina de color oscuro al exponerse al aire.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de regeneración de la tetrahidrobiopterina por la dihidrobiopterina reductasa
- Especificidad de las enzimas dioxigenasas en la escisión de anillos aromáticos
- Vías metabólicas alternativas en la fenilcetonuria clásica
- El papel de la S-adenosilmetionina en la metilación de la noradrenalina
- Regulación alostérica y covalente de la tirosina hidroxilasa
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