Mecanismos de excreção renal
Os rins são o principal órgão de eliminação. O processo de depuração do sangue é composto por três mecanismos fisiológicos:
- Filtração glomerular (filtratio glomerularis). Ocorre nos glomérulos renais devido à pressão hidrostática do sangue. O endotélio capilar e os podócitos formam uma barreira seletiva que não permite a passagem de moléculas com carga negativa ou diâmetro superior a 8 nm. Um detalhe importante: medicamentos ligados a grandes proteínas plasmáticas (albuminas) não passam pela barreira, e sua excreção é retardada.
- Secreção tubular ativa (secretio activa). Ocorre nos túbulos proximais contra o gradiente de concentração com gasto de ATP. Aqui funcionam sistemas de transporte para ácidos orgânicos (penicilinas, furosemida) e bases (morfina). Ao contrário do filtro glomerular, este mecanismo é capaz de remover substâncias firmemente ligadas às proteínas plasmáticas: à medida que a fração livre é eliminada para o lúmen tubular, o equilíbrio se desloca e os complexos proteicos se dissociam. Os transportadores têm capacidade limitada, portanto os medicamentos podem competir por eles.
- Reabsorção tubular (reabsorptio tubularis). Reabsorção passiva retrógrada nos túbulos distais. Moléculas lipofílicas (não polares) difundem-se facilmente de volta para o sangue, enquanto as hidrofílicas (ionizadas) não conseguem transpor a membrana e são excretadas com a urina.
Influência do pH urinário e «armadilha iônica»
O grau de ionização de ácidos e bases fracos depende diretamente da acidez do meio. Se a substância passa para a forma ionizada, ela se torna hidrofílica, para de ser reabsorvida e é excretada.
Este princípio é aplicado na prática clínica para forçar a diurese em intoxicações:
- Ácidos fracos (barbitúricos, ácido acetilsalicílico) são pouco eliminados em meio ácido. Para acelerar sua eliminação, a urina é alcalinizada (aumenta-se o pH) através da administração intravenosa de hidrogenocarbonato de sódio.
- Bases fracas (alcaloides, como quinina ou nicotina) ficam retidas no organismo em reação alcalina. Para sua eliminação mais rápida, a urina é artificialmente acidificada com cloreto de amônio.
Transporte hepatobiliar e circulação entero-hepática
O fígado elimina fármacos através de um sistema complexo de transportadores. O hepatócito capta moléculas dos sinusoides e, em seguida, com a ajuda de proteínas dependentes de ATP (por exemplo, a glicoproteína P), bombeia-as através da membrana canalicular para a bile.
Ao chegar ao lúmen intestinal com a bile, o medicamento pode entrar em circulação êntero-hepática (circulatio enterohepatica). Se o medicamento formou um conjugado com o ácido glicurônico no fígado, essa ligação pode ser hidrolisada no intestino. A substância lipofílica ativa liberada é reabsorvida novamente através da parede intestinal para o sistema da veia porta (vena portae) e retorna ao fígado. Esse processo cíclico prolonga significativamente a ação terapêutica dos medicamentos (característico da morfina, etinilestradiol, cloranfenicol).
Medicamentos que praticamente não são absorvidos no trato gastrointestinal (neomicina, vancomicina, nistatina) passam pelo intestino em trânsito e são excretados nas fezes, o que é utilizado para o tratamento local no lúmen intestinal.
Eliminação pelos pulmões e glândulas
- Pulmões (excretio per pulmones): eliminam líquidos voláteis e gases. A eliminação de vapores de etanol corre diretamente em paralelo com sua concentração plasmática, princípio no qual se baseiam os bafômetros.
- Glândulas salivares: excretam predominantemente substâncias lipofílicas por difusão passiva. O teor de algumas substâncias (paracetamol, sais de lítio) na saliva pode ser superior ao do plasma (fenômeno de concentração). Devido à relação direta com a concentração plasmática, a saliva é frequentemente utilizada para monitorização terapêutica.
- Glândulas mamárias: o processo ocorre durante o período de lactação. Como o leite materno possui um pH mais baixo (cerca de 6,5) do que o plasma sanguíneo (7,4), bases fracas (benzodiazepínicos, nicotina) acumulam-se ativamente nele segundo o princípio da «armadilha iônica». Fármacos lipofílicos também penetram ativamente no leite devido à fração lipídica, o que cria o risco de reações alérgicas e tóxicas no lactente (citostáticos e isoniazida são absolutamente contraindicados).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são os principais parâmetros farmacocinéticos da excreção, incluindo a meia-vida e o clearance total?
Os parâmetros quantitativos de eliminação são a constante de velocidade de eliminação (Kelim), a meia-vida/meia-vida de eliminação (t½) e o clearance total (ClT).
- Meia-vida (t½) — período de meia-vida/meia-vida de eliminação do fármaco.
- Clearance total (ClT) — indicador da capacidade do organismo de se depurar do fármaco; com base nele, calcula-se individualmente a dose de manutenção.
Qual é o papel dos transportadores das famílias SLC e ABC no processo de excreção de medicamentos pelos rins e fígado?
Os transportadores das famílias SLC e ABC garantem o transporte direcionado de substâncias medicamentosas durante sua eliminação pelo fígado e rins.
| Órgão | Papel dos transportadores SLC | Papel dos transportadores ABC |
|---|---|---|
| Fígado | Garantem a captação (entrada) de moléculas do sangue para o hepatócito através da membrana sinusoidal. | Realizam a eliminação dependente de ATP (efluxo) de substâncias para a bile através da membrana canalicular. |
| Rins | Transportam íons hidrofílicos e lipofílicos nas membranas basolateral e apical dos epitéliocitos. | Bombeiam conjugados de substâncias medicamentosas da célula para o lúmen do túbulo renal. |
Quais patologias renais e hepáticas afetam significativamente a correção das doses de medicamentos?
Distúrbios da função renal e hepática podem influenciar a necessidade de correção de doses de medicamentos, especialmente para fármacos cuja eliminação ou metabolismo depende desses órgãos.
- Insuficiência renal: em caso de diminuição da filtração glomerular, é possível a cumulação de medicamentos excretados principalmente pelos rins, sendo necessária a correção da dose. Para a dietilcarbamazina, em caso de diminuição da função renal, é necessária a redução da dosagem para evitar a cumulação e a toxicidade.
- Doenças hepáticas: para fármacos metabolizados predominantemente no fígado, a redução da função metabólica exige uma diminuição da dose.
- Redução do fluxo sanguíneo hepático: em pacientes idosos ou com insuficiência cardíaca crônica, pode ser necessária a redução da dose de betabloqueadores lipofílicos.
- Na patologia hepática ou renal, é possível que ocorra uma superdosagem relativa devido a alterações no metabolismo ou na excreção.
Para lembrar como acelerar a eliminação em intoxicações, utilize a regra dos opostos: ácidos fracos são ativamente excretados por álcalis, e bases fracas por ácidos. O principal é converter a substância em forma ionizada.
Questões de aulas e exames
Por que as substâncias ligadas às proteínas plasmáticas não são filtradas nos glomérulos renais?
A barreira de filtração nos rins não permite a passagem de moléculas grandes com diâmetro superior a 8 nm e compostos com carga negativa. Como as albuminas são grandes e carregadas negativamente, os complexos fármaco-proteína permanecem na corrente sanguínea.
Como eliminar um medicamento se ele estiver quase totalmente ligado às proteínas plasmáticas?
Esses medicamentos são excretados por secreção tubular ativa. Durante a transferência da fração livre para a urina primária, o equilíbrio no plasma é perturbado e o fármaco começa a se dissociar da proteína, tornando-se disponível para excreção.
Por que o probenecid é às vezes utilizado na terapia com penicilina?
Ambas as substâncias são secretadas nos túbulos proximais através dos mesmos transportadores de ácidos orgânicos. A probenecida compete pelo transportador, retardando assim a eliminação da penicilina e prolongando a sua ação.
O que mais estudar sobre o tema
- Significância clínica do polimorfismo genético dos transportadores hepáticos (usando OATP1B1 e estatinas como exemplo).
- Características estruturais e de localização dos transportadores SLC e ABC nos epitéliocitos tubulares.
- O fenômeno da recirculação de medicamentos durante a excreção pelas glândulas exócrinas do trato gastrointestinal.
- A influência do grau de ligação às proteínas plasmáticas na penetração de medicamentos no leite materno.
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