Trajeto do fármaco e efeito de primeira passagem
Quando o paciente toma um medicamento por via oral (per os), este é absorvido predominantemente no intestino delgado (intestinum tenue). No entanto, a partir daí, o sangue venoso não vai direto para a circulação geral. Pela veia porta (vena portae), todas as substâncias coletadas são direcionadas para o fígado (hepar). É exatamente aí que ocorre o efeito de primeira passagem pelo fígado.
Ao entrarem nos hepatócitos, as moléculas sofrem eliminação pré-sistêmica. O termo «eliminação» engloba dois processos que reduzem a concentração da substância ativa:
- Biotransformação: conversão química e inativação de moléculas por enzimas microssomais hepáticas.
- Excreção biliar: remoção física da substância inalterada ou de seus metabólitos para a bile (bilis), de onde retornam ao lúmen intestinal (sendo eliminadas com as fezes ou participando da circulação entero-hepática).
A circulação sistêmica é alcançada apenas por aquelas moléculas que superaram com sucesso essa barreira. Apenas uma pequena parte dos fármacos consegue contornar a veia porta ao ser absorvida por uma via alternativa — o sistema linfático.
Fatores de perda do fármaco antes do fígado
O medicamento começa a perder sua fração ativa antes mesmo de encontrar as enzimas hepáticas. A quantidade de substância que acaba sendo absorvida pelo sistema venoso é influenciada por fatores agressivos do trato gastrintestinal:
- Destruição no estômago (gaster). O ambiente ácido (ação do ácido clorídrico) e as enzimas proteolíticas (por exemplo, a pepsina) são capazes de degradar a forma farmacêutica e a própria substância ativa antes do início da absorção.
- Absorção incompleta. Característica de compostos polares hidrofílicos, que penetram com dificuldade através das membranas celulares.
- Metabolismo na parede intestinal. Os enterócitos podem alterar a estrutura do fármaco. Um exemplo marcante é a Levodopa, que é parcialmente convertida em dopamina pela ação da enzima dopa descarboxilase ainda dentro da parede intestinal.
- Transporte ativo (efluxo). A proteína transportadora glicoproteína P literalmente «expulsa» as moléculas do fármaco capturadas dos enterócitos de volta para o lúmen intestinal, impedindo sua entrada na corrente sanguínea.
Biodisponibilidade e escolha da dose
A biodisponibilidade é expressa em porcentagem e indica qual fração da dose inicial chegou à circulação sistêmica inalterada. Na farmacocinética, considera-se que existe uma correlação direta entre a concentração da substância na circulação sistêmica e sua quantidade nos tecidos-alvo.
Na administração intravenosa, a biodisponibilidade é convencionalmente igual a 100%, uma vez que todas as barreiras teciduais são contornadas. Na administração oral, esse indicador é quase sempre menor devido à eliminação pré-sistêmica, razão pela qual os compêndios geralmente apresentam dados específicos para a via per os.
A relevância clínica do efeito de primeira passagem é enorme: fármacos com alto grau de eliminação hepática apresentam baixa biodisponibilidade. Isso exige um ajuste considerável de doses. Um exemplo clássico é a nitroglicerina. Durante a passagem pelo fígado, mais de 90% dessa substância é destruída. Para alcançar o mesmo efeito terapêutico, a dose sublingual (sob a língua — contornando o fígado, sublinguim) é de apenas 0,5 mg, enquanto a oral é de 6,4 mg.
Aspectos farmacêuticos: da liberação aos genéricos
A biodisponibilidade depende não apenas da fisiologia, mas também da completeza da liberação da substância ativa do comprimido ou cápsula. Mesmo que dois medicamentos tenham exatamente a mesma substância ativa, dosagem, forma farmacêutica e via de administração (ou seja, sejam farmaceuticamente equivalentes), eles podem se comportar de maneira diferente no organismo devido a diferenças na tecnologia de fabricação e na composição dos excipientes.
Para que a cópia de um medicamento original (genérico) seja reconhecida como terapeuticamente equivalente, ela deve comprovar sua bioequivalência (bioaequivalentia). Isso significa que o genérico e o original proporcionam:
- A mesma biodisponibilidade (uma quantidade igual da substância entra na corrente sanguínea);
- A mesma velocidade para alcançar a concentração máxima ($C_{max}$) no plasma sanguíneo.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Por quais mecanismos os compostos polares hidrofílicos são absorvidos pelas membranas celulares do trato gastrintestinal?
Os compostos polares hidrofílicos são absorvidos com dificuldade no intestino devido às junções apertadas e aos pequenos espaços intercelulares. As seguintes vias são possíveis:
- Filtração — passagem através de poros aquosos ou espaços intercelulares sob a ação de um gradiente de pressão; para a filtração, o tamanho da molécula não deve exceder o diâmetro dos poros.
- Transporte específico — transporte mediado por proteínas carreadoras na presença de semelhança química com substratos endógenos.
Por qual fórmula é calculada a biodisponibilidade absoluta de um medicamento?
A biodisponibilidade absoluta de um medicamento é calculada como a razão entre a área sob a curva farmacocinética após administração oral e a área sob a curva após administração intravenosa.
Fórmula de cálculo: $F = \frac{AUC_{oral}}{AUC_{iv}} \times 100\%$
onde:
- $F$ — biodisponibilidade (expressa em porcentagem);
- $AUC_{oral}$ — área sob a curva «concentração–tempo» após administração oral do fármaco (per os);
- $AUC_{iv}$ — área sob a curva após administração intravenosa (iniectio intravenosa), onde a biodisponibilidade é considerada de 100%.
Quais vias de administração de medicamentos permitem contornar o efeito de primeira passagem hepática?
Permitem contornar o efeito de primeira passagem hepática:
- Administração sublingual — esta via evita o fígado.
- Vias parenterais de administração — administração intravenosa, intramuscular e subcutânea; os métodos parenterais excluem o trato gastrintestinal.
- Via linfática — parte das substâncias pode ser absorvida para a linfa, contornando a veia porta.
Quais enzimas específicas realizam a biotransformação de substâncias medicamentosas nos hepatócitos?
A biotransformação de substâncias medicamentosas nos hepatócitos é realizada por dois grupos de enzimas:
- Enzimas microssomais — localizadas nas membranas do retículo endoplasmático liso. Incluem o sistema do citocromo P450, que compreende o citocromo P450 e a flavina citocromo-P450-redutase; o complexo frequentemente inclui o citocromo b₅ e/ou proteína ferro-enxofre.
- Enzimas não microssomais — localizadas no citosol ou nas mitocôndrias.
Questões de aulas e exames
O que é o efeito de primeira passagem?
É um processo de eliminação pré-sistêmica no qual uma proporção significativa de um fármaco absorvido no intestino é degradada por enzimas hepáticas antes de atingir a circulação sistêmica.
Por que as doses orais são frequentemente maiores do que as doses para injeção?
Após a administração oral, parte do medicamento é destruída pelo ácido gástrico, metabolizada na parede intestinal e inativada no fígado. Para compensar essas perdas, a dosagem deve ser aumentada.
O que significa quando dois medicamentos são bioequivalentes?
Isso significa que eles têm a mesma biodisponibilidade e alcançam a concentração máxima no sangue com a mesma velocidade, proporcionando, portanto, um efeito terapêutico comparável.
O que mais estudar sobre o tema
- Circulação entero-hepática de substâncias medicamentosas
- O papel da glicoproteína P na farmacocinética
- Enzimas microssomais hepáticas e biotransformação
- Características da absorção de compostos hidrofílicos
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