Homeostase de linfócitos

Princípio de funcionamento dos nichos linfocitários

O sistema imunológico mantém o número de células orientando-se pela capacidade de espaços específicos — os nichos homeostáticos. O grau de preenchimento do nicho determina o destino dos linfócitos nele presentes:

• Normal (nicho preenchido): o sistema atua na manutenção básica da viabilidade celular. A divisão não é inducida.
• Linfopenia (nicho subpreenchido): a deficiência celular desencadeia a proliferação homeostática. Os linfócitos remanescentes passam a se dividir ativamente para preencher o espaço vazio. O processo para estritamente ao atingir a normalidade.
• Estado hiperlinfóide (nicho superpovoado): inicia-se a apoptose, eliminando o excesso de células.

Como o linfócito se integra ao tecido

Para ocupar seu lugar no sistema imunológico, a célula passa por duas etapas consecutivas:

1. Etapa de colonização (migração). As células estromais do nicho liberam quimiocinas. O linfócito em circulação na corrente sanguínea capta esses sinais por meio de seus receptores, sai do vaso seguindo o gradiente de concentração e fixa-se no estroma com o auxílio de moléculas de adesão.
2. Etapa de manutenção da viabilidade. Uma vez fixada, a célula é obrigada a receber constantemente sinais de sobrevivência. As principais fontes são as citocinas liberadas pelas células estromais e as interações de contato (por exemplo, a ligação do receptor de reconhecimento de antígeno com o complexo MHC-peptídeo na superfície das células dendríticas).

Distribuição por compartimentos

Diferentes subpopulações celulares não competem pelo mesmo espaço. A existência de nichos independentes foi comprovada experimentalmente: a proliferação homeostática inicia-se apenas na carência de células de um tipo específico que ocupam um nicho comum.

• Nichos separados são ocupados por: linfócitos B, células matadoras naturais (células NK), células T virgens (naïve) e células T de memória. Os linfócitos T $\alpha\beta$ e $\gamma\delta$ também são independentes entre si.
• O nicho comum é compartilhado pelas subpopulações de linfócitos T CD4+ e CD8+ (tanto células virgens quanto de memória), embora possuam certa autonomia dentro dele.

Fatores de sobrevivência específicos

As moléculas que salvam as células da morte também atuam como gatilhos de divisão sob condições de deficiência. Cada população requer seus próprios ligantes e receptores:

• Linfócitos B: necessitam da presença de seu próprio receptor de célula B (BCR) e de sinalização através do receptor BAFF-R (a citocina BAFF pertence à família do TNF\alpha).
• Células T de memória (e células NKT): sua sobrevivência depende de sinais citosólicos via receptores para IL-15 e IL-7.
• Células NK: o principal fator de homeostase é a IL-15, agindo de forma indireta (as células estromais ligam-na aos seus próprios receptores e a apresentam para a célula NK). A IL-7 desempenha aqui apenas um papel auxiliar.

Controle duplo de células T virgens (naïve)

Os linfócitos T virgens (naïve) encontram-se em uma posição especial. Para sobreviver, necessitam de um sinal duplo simultâneo (humoral e de contato). A célula deve «comprovar» constantemente sua capacidade de reconhecer o antígeno corretamente — sendo este o análogo periférico da seleção positiva dos timócitos.

1. Sinal de citocina (IL-7): secretado pelo estroma dos órgãos linfoides secundários e pelo epitélio do timo. Sem o sinal através do receptor IL-7R, as células virgens morrem em 2 a 4 semanas.
2. Sinal de contato (MHC — autopeptídeo): reconhecimento direto do complexo na superfície da célula dendrítica (DC) através do receptor TCR.

As condições do sinal de contato são estritamente específicas. As células T CD4+ exigem o reconhecimento apenas de MHC-II, exclusivamente nas zonas t-dependentes e apenas com a participação de células dendríticas interdigitantes. Para as células T CD8+, as regras são mais brandas: elas reconhecem MHC-I, podendo fazê-lo mesmo fora dos órgãos linfoides, mas a participação de células dendríticas também permanece estritamente obrigatória.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas: mecanismos de *homing* linfocitário
• Particularidades da homeostase de células NKT e sua diferença em relação aos linfócitos T clássicos
• O papel das células dendríticas (interdigitantes) na seleção periférica
• Autonomia interna das células CD4+ e CD8+ dentro de um nicho linfocitário único
• Citocina BAFF: estrutura, funções e impacto na homeostase de células B

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Material preparado por professores da WhiteCoat Pro de acordo com o currículo de medicina. Possui caráter educacional.