Diferença entre apoptose e necrose
A apoptose é uma morte celular «silenciosa» e dependente de energia. Durante o processo de morte, o linfócito encolhe, perde microvilosidades e sua membrana forma bolhas, mas mantém completamente sua integridade. O DNA é destruído de maneira estritamente ordenada. No final, corpos apoptóticos — fragmentos nucleares cercados por uma membrana intacta — se desprenderão da célula.
Esses corpos são fagocitados imediatamente, de modo que o conteúdo celular não vaza para os tecidos e não causa inflamação.
Na necrose (por exemplo, decorrente de hipóxia ou ação de toxinas), a célula incha, sua membrana rompe e enzimas e DNA extravasam para o espaço intercelular. É um processo passivo que é sempre acompanhado por uma reação inflamatória pronunciada.
Principais vias de ativação da apoptose
O programa de morte celular pode ser acionado por duas vias principais, que eventualmente se cruzam.
- Mecanismo mitocondrial (interno). Desenvolve-se com a lesão das mitocôndrias. As proteínas pró-apoptóticas da família Bcl-2 (tais como Bax e Bak) formam poros na membrana mitocondrial. O citocromo c e o fator Apaf-1 são liberados no citosol. Ligando-se ao ATP, eles formam um complexo multimérico — o apoptossomo, que ativa a caspase 9 inibidora/iniciadora.
- Mecanismo de receptores (via extrínseca). É realizado através de «receptores de morte» de membrana (Fas, TNF-R1, DR4/5/6) após a ligação aos seus ligantes (FasL, TNF, TRAIL). Os domínios intracelulares dos receptores recrutam proteínas adaptadoras (FADD, TRADD), formando o complexo DISC. Esse complexo converte a pró-caspase 8 na caspase 8 ativa.
As vias podem interagir. Por exemplo, a via de receptores é capaz de estimular o fator Bid, que adicionalmente aciona o mecanismo mitocondrial de destruição.
Fase efetora e destruição celular
Ambas as vias iniciais convergem para a ativação da caspase 3 — a principal protease executora. Ela atua em várias estruturas celulares (cerca de 280 alvos), tornando o processo irreversível:
- Alvos nucleares: a clivagem da enzima CAD leva ao corte internucleossomal do DNA. A destruição da PARP bloqueia a capacidade de reparo.
- Alvos citoplasmáticos: a ação na gelsolina e nas quinases de adesão focal perturba o citoesqueleto celular, causando retração.
A célula morre seja por destruição direta do aparato genético, seja pelo esgotamento completo das reservas de energia gastas na tentativa de reparar o DNA danificado.
Papel da apoptose na imunidade adaptativa
A apoptose é a principal ferramenta de controle de qualidade e contagem populacional no sistema imunológico. Ela regula os linfócitos em todas as etapas de sua vida:
- Durante a formação: células excedentes são destruídas e clones com defeitos na montagem de receptores de reconhecimento de antígenos são eliminados.
- Durante a seleção: os linfócitos T que são incapazes de reconhecer seus complexos MHC-peptídeo morrem devido à falta de sinal («por padrão»). Aqueles que os reconhecem de forma muito agressiva são destruídos por apoptose de ativação para prevenir reações autoimunes.
- Durante a resposta imune: os linfócitos B com baixa afinidade pelo antígeno morrem, abrindo espaço para clones mais fortes.
- No estágio de repouso: após vencer a infecção, as células efetoras já utilizadas e os linfócitos antigos são removidos para manter a homeostase tecidual.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais caspases são iniciadoras e quais são efetoras?
As caspases 8 e 9 são consideradas caspases iniciadoras, enquanto as caspases 3, 6 e 7 são consideradas efetoras (executoras).
- Caspases iniciadoras — desencadeiam o processo de apoptose. A caspase 8 é ativada na via de receptores e a caspase 9 na via mitocondrial.
- Caspases efetoras — realizam a destruição direta das estruturas celulares. A principal representante é a caspase 3, e as caspases 6 e 7 participam com menos frequência desse processo.
Quais proteínas da família Bcl-2 possuem ação antiapoptótica?
As seguintes proteínas da família Bcl-2 possuem ação antiapoptótica: Bcl-2, Bcl-X_L e Mcl-1.
Elas desempenham um papel decisivo na regulação da permeabilidade da membrana mitocondrial, suprimindo a formação de poros transmembranares. Esses fatores ligam-se às proteínas pró-apoptóticas (formando dímeros com elas) e bloqueiam o mecanismo mitocondrial de ativação da apoptose, prevenindo a liberação do citocromo c para o citosol.
Quais patologias autoimunes se desenvolvem devido a defeitos na apoptose de linfócitos?
Defeitos na apoptose de linfócitos levam ao desenvolvimento de:
- Síndrome linfoproliferativa autoimune (síndrome de Canale–Smith) — decorrente de defeitos no receptor Fas, no ligante de Fas ou nas caspases 8 e 10, o que perturba a apoptose mediada por receptor e leva a processos autoimunes e hiperproliferação de linfócitos.
- Síndrome linfoproliferativa ligada ao X — caracterizada por mononucleose infecciosa, linfoproliferação, disimunoglobulinemia ou hipogamaglobulinemia.
- Lúpus eritematoso sistêmico (LES) — pode se desenvolver devido à absorção excessivamente intensa de fragmentos de DNA por fagócitos, o que ativa os TLRs intracelulares e desencadeia processos patológicos que levam a distúrbios autoimunes sistêmicos.
Quais inibidores intracelulares da apoptose (IAP) existem?
Os inibidores intracelulares da apoptose da família IAP (Inhibitors of apoptosis) incluem proteínas da família BIRC. Sua super expressão é característica de vários antígenos tumorais.
Como memorizar as principais caspases: a 9 inicia a apoptose de dentro (lembra uma espiral enrolada dentro da célula — mitocôndria), a 8 atua do lado de fora (dois círculos como receptor e ligante) e a 3 é a efetora, ela «corta» tudo em seu caminho (como uma lâmina).
Questões de aulas e exames
Qual é a principal diferença entre apoptose e necrose?
A apoptose é um processo ativo e consumidor de energia com preservação da membrana celular e ausência de inflamação. A necrose é uma destruição passiva acompanhada de ruptura celular e forte reação inflamatória nos tecidos.
Como os macrófagos sabem que uma célula precisa ser fagocitada?
Durante a apoptose, a fosfatidilserina aparece na superfície externa da membrana, enquanto em uma célula saudável ela fica oculta na camada interna. Isso serve como um sinal «coma-me» para os receptores dos fagócitos.
Por que a apoptose é necessária durante a seleção negativa de linfócitos?
É necessário para a destruição de clones autorreativos. Se um linfócito reage muito ativamente às próprias proteínas do organismo, a apoptose de ativação é acionada, o que protege contra o desenvolvimento de doenças autoimunes.
O que mais estudar sobre o tema
- Estrutura e função das proteínas da família Bcl-2 (fatores pró e antiapoptóticos)
- Estrutura molecular do apoptossomo e do complexo DISC
- O papel da ceramida e de outros metabólitos da esfingomielina na regulação da proliferação
- Mecanismo de ativação de receptores do tipo Toll (TLR) na fagocitose ineficaz de corpos apoptóticos
- Citólise mediada por contato: o mecanismo de perforina-granzima na morte de células-alvo
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