Condições e substratos para a síntese de triglicerídeos
A síntese de gorduras ocorre no período absortivo e é regulada pelo principal hormônio anabólico — a insulina, que induz as enzimas-chave da lipogênese. Para a síntese de triacilglicerol (TAG), são necessários dois substratos: glicerol-3-fosfato e acil-CoA (ácido graxo ativado com coenzima A acoplada).
A obtenção de glicerol-3-fosfato depende do tecido:
- No fígado, duas vias são possíveis: a redução da dihidroxiacetona-fosfato (um metabólito da glicólise) com a participação de NADH e a fosforilação direta do glicerol livre pela enzima glicerol quinase.
- No tecido adiposo, a glicerol quinase está ausente, portanto a única fonte de glicerol-3-fosfato é a redução da dihidroxiacetona-fosfato, o que torna a síntese de TAG totalmente dependente da atividade da glicólise.
Etapas da síntese de triacilglicerol
O acil-CoA é formado a partir do acetil-CoA durante a síntese de ácidos graxos, a qual requer NADPH. A montagem subsequente da molécula de TAG ocorre sequencialmente:
- O glicerol-3-fosfato é acilado por duas moléculas de acil-CoA para formar o ácido fosfatídico (diacilglicerol-3-fosfato).
- Reação de desfosforilação: a clivagem do grupo fosfato leva à formação do diacilglicerol.
- A adição do terceiro resíduo de ácido graxo (R3) produz a molécula madura de triacilglicerol.
Transporte de gorduras: VLDL
No fígado, os TAG sintetizados são empacotados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e secretados na corrente sanguínea. A partícula de VLDL imatura contém a proteína estrutural apoB-100 (ao contrário da apoB-48 dos quilomícrons).
Na corrente sanguínea, a VLDL imatura recebe as apolipoproteínas apoC-II e apoE das HDL, transformando-se em uma partícula madura. A apoC-II ativa a lipoproteína lipase (LPL), fixada na parede dos capilares sanguíneos. A LPL hidrolisa os TAG da VLDL em ácidos graxos livres e glicerol; os ácidos graxos são capturados pelos adipócitos, onde os TAG são resintetizados para armazenamento.
Características teciduais da lipoproteína lipase
As isoformas da LPL em diferentes tecidos diferem quanto à sua afinidade pelo substrato:
- Tecido adiposo: alto valor da constante de Michaelis (KM) — baixa afinidade. A enzima funciona eficazmente apenas em altas concentrações de substrato, ou seja, após as refeições, quando há abundância de VLDL e quilomícrons no sangue.
- Tecido muscular: baixo KM — alta afinidade. A LPL é ativa mesmo em baixas concentrações de TAG circulantes, fornecendo substrato energético aos músculos.
Até 60% das gorduras são armazenadas no fígado, no tecido adiposo e na glândula mamária lactante.
Regulação da lipogênese pela insulina
A insulina exerce quatro efeitos principais sobre a síntese de gordura nos adipócitos:
- Indução da LPL e sua exposição na parede capilar, o que aumenta a captação de ácidos graxos pelos adipócitos.
- Ativação do transportador GLUT-4, aumentando a captação de glicose pelo tecido adiposo.
- Ativação da via das pentoses-fosfato, fornecendo NADPH para a síntese de ácidos graxos.
- Ativação da glicólise — a única fonte de dihidroxiacetona-fosfato e, consequentemente, de glicerol-3-fosfato nos adipócitos.
Esteatose hepática
Em caso de aporte excessivo de substratos ou deficiência na secreção de VLDL, os TAG se acumulam nos hepatócitos, formando a esteatose hepática (doença hepática gordurosa). Uma proporção equilibrada entre a síntese de TAG e sua exportação na forma de VLDL é uma condição fundamental para o metabolismo lipídico normal no fígado.
Obesidade: classificação e patogênese
A obesidade é classificada em primária (alimentar-constitucional, geneticamente determinada) e secundária (associada a distúrbios endócrinos e outras doenças). Os mecanismos patogenéticos da obesidade primária estão relacionados a características do metabolismo energético:
- Diminuição da atividade dos ciclos "fúteis" (de substrato). Nesses ciclos, um metabólito é convertido em outro e vice-versa (por exemplo, glicose ⇄ glicose-6-fosfato), o que é acompanhado pelo consumo improdutivo de ATP. Em pessoas magras, esses ciclos são mais ativos; em pessoas obesas, estão enfraquecidos, e a energia é armazenada na forma de gordura.
- Aumento do acoplamento entre fosforilação oxidativa e de substrato: o metabolismo funciona de forma mais "econômica", com mais energia sendo armazenada em ATP em vez de ser dissipada na forma de calor.
- Redução da proporção de glicólise anaeróbia. A glicólise anaeróbia é energeticamente ineficiente e consome ativamente glicose; sua diminuição ajuda a desviar o excesso de glicose para a lipogênese.
- Defeito no gene ob, que codifica a leptina. A diminuição dos níveis de leptina aumenta a atividade do neuropeptídeo Y, o que intensifica o apetite e estabelece um comportamento alimentar patológico; a regulação do metabolismo lipídico dependente de leptina também fica prejudicada.
Pontos-chave
- A síntese de TAG requer glicerol-3-fosfato e acil-CoA; a insulina é o principal indutor da lipogênese.
- Os adipócitos carecem de glicerol quinase, portanto a lipogênese depende estritamente da glicólise.
- Os TAG hepáticos são transportados na forma de VLDL com apoB-100; apoC-II e apoE são transferidas a partir da HDL.
- A lipoproteína lipase no endotélio capilar cliva os TAG de VLDL e quilomícrons em ácidos graxos e glicerol.
- As isoformas da LPL diferem quanto ao KM: alta no tecido adiposo, baixa no músculo.
- A insulina estimula a LPL, o GLUT-4, a via das pentoses-fosfato e a glicólise nos adipócitos.
- O acúmulo de TAG nos hepatócitos leva à esteatose hepática.
- A obesidade primária está associada à diminuição dos ciclos fúteis, aumento do acoplamento da fosforilação, redução da glicólise anaeróbia e deficiência de leptina.