Prostaglandinas, leucotrienos: cascata do ácido araquidônico, COX-1/COX-2

Eicosanóides: característica geral

Eicosanóides são substâncias biologicamente ativas locais de natureza lipídica que atuam de forma autócrina ou parácrina. Eles não são armazenados nas células, mas sintetizados sob demanda a partir de um ácido graxo poli-insaturado de 20 carbonos — o ácido araquidônico (C20:4).

Principais funções biológicas dos eicosanóides:

• regulação do tônus da musculatura lisa (vasos, brônquios, útero, trato gastrointestinal);
• controle da vasodilatação e vasoconstrição;
• regulação da excreção de água e íons sódio nos rins;
• participação no desenvolvimento de inflamação, febre e dor;
• regulação da coagulação sanguínea e da agregação plaquetária.

Classes de eicosanóides

Dependendo da via de síntese e da estrutura, distinguem-se três classes principais:

• Prostaglandinas (PGE₂, PGF_2α, PGI₂ — prostaciclina) — mediadores de inflamação e dor, reguladores do tônus vascular e uterino;
• Tromboxanos (TXA₂) — sintetizados nas plaquetas, causam vasoconstrição e estimulam a agregação plaquetária;
• Leucotrienos (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄) — sintetizados nos leucócitos, causam broncoespasmo e quimiotaxia, participando de reações alérgicas.

Cascata do ácido araquidônico

Os ácidos graxos poli-insaturados entram no organismo através da dieta. A partir deles, sintetiza-se o ácido araquidônico, que é esterificado como parte dos fosfolipídios das membranas celulares (predominantemente na posição sn-2 da fosfatidilcolina e da fosfatidiletanolamina).

Sob a ação de hormônios, citocinas, lesão mecânica ou química da célula, a enzima fosfolipase A₂ é ativada, clivando o ácido araquidônico do fosfolipídio. O ácido araquidônico livre é posteriormente metabolizado por duas vias principais:

1. Via da ciclooxigenase — formação de prostaglandinas e tromboxanos;
2. Via da lipoxigenase — formação de leucotrienos.

Via da ciclooxigenase

A enzima ciclooxigenase (COX) catalisa a conversão do ácido araquidônico em prostaglandina G₂ (PGG₂) instável, que rapidamente se converte em PGH₂. A partir da PGH₂, dependendo de enzimas tecido-específicas, formam-se:

• prostaglandinas PGE₂, PGF_2α, PGI₂;
• tromboxano A₂ (predominantemente nas plaquetas).

Diferenciam-se duas isoformas principais da enzima:

• COX-1 — constitutiva; assegura funções fisiológicas (proteção da mucosa gástrica, agregação plaquetária, fluxo sanguíneo renal);
• COX-2 — induzível; é expressa durante a inflamação e é responsável pela síntese de prostaglandinas pró-inflamatórias.

Via da lipoxigenase

Sob a ação da 5-lipoxigenase, o ácido araquidônico é convertido em leucotrieno A₄ (LTA₄) — o precursor dos demais leucotrienos. Os leucotrienos LTC₄, LTD₄, LTE₄ são potentes broncoconstritores e mediadores de reações anafiláticas, enquanto o LTB₄ promove a quimiotaxia de neutrófilos.

Regulação farmacológica: AINEs e glicocorticóides

Os glicocorticóides induzem a síntese de proteínas lipocortinas (anexinas), que inibem a fosfolipase A₂. Isso bloqueia ambas as vias da cascata — tanto a da ciclooxigenase quanto a da lipoxigenase —, proporcionando uma potente ação anti-inflamatória.

Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) inibem apenas a via da ciclooxigenase. A aspirina (ácido acetilsalicílico) é um inibidor irreversível da COX: o grupo acetil (–O–CO–CH₃) é covalentemente transferido para um resíduo de serina no sítio ativo da enzima. A própria aspirina converte-se, assim, em ácido salicílico.

Desvantagem dos inibidores não seletivos da COX: ao bloquear a via da ciclooxigenase, o ácido araquidônico é desarmado para a via da lipoxigenase, o que aumenta a síntese de leucotrienos e pode provocar broncoespasmo (“asma por aspirina”).

Ação antiplaquetária da aspirina

Doses baixas de aspirina (medicamentos como a "aspirina cardiorrespiratória/cardio") são utilizadas para a prevenção de tromboses. O mecanismo está associado à supressão da síntese de tromboxano A₂ nas plaquetas. Como as plaquetas são células anucleadas, elas são incapazes de sintetizar novas proteínas. Uma única acetilação irreversível da COX-1 pela aspirina desativa a produção de TXA₂ durante todo o tempo de vida da plaqueta (7 a 10 dias), enquanto no endotélio vascular a COX é resintetizada e a produção de prostaciclina PGI₂ é restaurada.

Pontos-chave

• Os eicosanóides são reguladores locais sintetizados a partir do ácido araquidônico sob demanda.
• O início da cascata é garantido pela fosfolipase A₂, que cliva o ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana.
• A via da ciclooxigenase leva a prostaglandinas e tromboxanos; a via da lipoxigenase, a leucotrienos.
• A COX-1 é responsável pelas funções fisiológicas, enquanto a COX-2 é induzida na inflamação.
• A aspirina acetila irreversivelmente a serina no sítio ativo da ciclooxigenase.
• Os glicocorticóides, através das lipocortinas, bloqueiam ambas as vias da cascata, proporcionando um forte efeito anti-inflamatório.
• A ação antiplaquetária da aspirina baseia-se no bloqueio irreversível da síntese de TXA₂ em plaquetas anucleadas.
• O desvio do ácido araquidônico para a via da lipoxigenase explica o broncoespasmo colateral durante o uso de AINEs.