Mobilização de gorduras do tecido adiposo
Os triacilgliceróis depositados nos adipócitos no período pós-absortivo são mobilizados durante o jejum e o exercício físico intenso como fonte de energia. O sinal para a lipólise são o glucagon, a adrenalina e a noradrenalina. Os hormônios ligam-se a receptores acoplados à proteína G; a subunidade α é clivada, ativando a adenilato ciclase, que catalisa a conversão de ATP em AMPc. O AMPc ativa a proteína quinase A.
A proteína quinase A realiza dois eventos regulatórios:
- fosforila a lipase hormônio-sensível (TAG lipase), convertendo-a na forma ativa;
- fosforila a proteína perilipina, que recobre a gotícula lipídica; a perilipina fosforilada afasta-se da superfície da gotícula, expondo o substrato para as lipases.
Estágios da lipólise de triacilgliceróis
A hidrólise dos TAG ocorre em etapas:
- A lipase hormônio-sensível (TAG lipase) cliva o primeiro ácido graxo, gerando um diacilglicerol. Adicionalmente, a adiponutrina (ATGL) participa no início da lipólise.
- A diacilglicerol lipase remove o segundo ácido graxo com a formação de monoacilglicerol.
- A monoacilglicerol lipase decompõe o monoacilglicerol em glicerol e um terceiro ácido graxo.
Os ácidos graxos livres passam para o sangue, ligam-se à albumina e são transportados para os tecidos consumidores.
Ativação do ácido graxo e a lanzadeira de carnitina
No citosol da célula-alvo, o ácido graxo é ativado pela enzima acil-CoA sintetase:
R–COOH + ATP + HS-CoA → R–CO–S-CoA + AMP + H₄P₂O₇
São consumidas duas ligações de alta energia (ATP → AMP + PPi).
A membrana mitocondrial interna é impermeável ao acil-CoA, por isso utiliza-se a lanzadeira de carnitina:
- A carnitina aciltransferase I (CAT-I) na membrana externa transfere o grupo acila da CoAs para a carnitina, formando acilcarnitina; a CoA é liberada.
- A carnitina-acilcarnitina translocase transporta a acilcarnitina para a matriz.
- A carnitina aciltransferase II (CAT-II) devolve o grupo acila à CoA da matriz; a carnitina livre é transportada de volta.
A CAT-I é a principal enzima reguladora da via.
Reações da beta-oxidação
O processo ocorre na matriz mitocondrial em condições aeróbicas e está acoplado à cadeia respiratória. Cada ciclo encurta o ácido graxo em 2 átomos de carbono e produz uma molécula de acetil-CoA. A oxidação ocorre no átomo de carbono β, daí o nome.
- Desidrogenase: a acil-CoA desidrogenase remove hidrogênio entre os carbonos α e β, reduzindo FAD → FADH₂. Forma-se o enoil-CoA.
- Hidratação: a enoil-CoA hidratase adiciona água através da dupla ligação, formando β-hidroxiacil-CoA.
- Desidrogenase: a β-hidroxiacil-CoA desidrogenase oxida o grupo OH, reduzindo NAD⁺ → NADH. Obtém-se o β-cetoacil-CoA.
- Tiólise: a β-cetoacil tiolase cliva a ligação entre os carbonos α e β, adicionando um segundo CoA. São liberados acetil-CoA e um acil-CoA encurtado em 2 carbonos, que entra em um novo ciclo.
Balanço energético da beta-oxidação
Para um ácido graxo com um número par de átomos de carbono n:
- número de ciclos da β-oxidação = n/2 − 1;
- cada ciclo gera FADH₂ (2 ATP) e NADH (3 ATP) — totalizando 5 ATP por ciclo;
- são formadas n/2 moléculas de acetil-CoA, cada uma gerando 12 ATP no ciclo do ácido cítrico;
- para a ativação do ácido graxo gasta-se o equivalente a 2 ATP.
Fórmula final: ATP = (n/2) · 12 + (n/2 − 1) · 5 − 2. Para o ácido palmítico (C₁₆): 8·12 + 7·5 − 2 = 129 ATP.
Regulação da beta-oxidação
A taxa de oxidação dos ácidos graxos depende de vários fatores:
- Disponibilidade de oxigênio — o processo é estritamente aeróbico; no músculo em contração, a β-oxidação torna-se uma fonte significativa de energia apenas após 10–20 minutos, quando o fluxo sanguíneo aumenta.
- Disponibilidade de substrato — concentração de ácidos graxos no sangue e na matriz mitocondrial.
- Estado energético da célula — na deficiência de ATP, a oxidação é ativada.
- Inibição da CAT-I pelo malonil-CoA — mecanismo chave de exclusão mútua entre lipogênese e lipólise.
Malonil-CoA — produto da reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase. No fígado e no tecido adiposo, a insulina desfosforila a acetil-CoA carboxilase via fosfatase, ativando-a; o acúmulo de malonil-CoA bloqueia a CAT-I e a entrada de acilas na matriz. Assim, a síntese e a oxidação de ácidos graxos não ocorrem simultaneamente.
Regulação no tecido muscular
Os músculos não sintetizam ácidos graxos, mas contêm uma isoenzima da acetil-CoA carboxilase que produz malonil-CoA para regular a CAT-I. Essa isoenzima é inativada por fosforilação através de duas quinases:
- Proteína quinase A, ativada pela adrenalina via AMPc;
- Proteína quinase ativada por AMP (AMPK), ativada pelo aumento da relação AMP/ATP, ou seja, na deficiência energética.
A acetil-CoA carboxilase fosforilada fica inativa, a concentração de malonil-CoA cai, a inibição da CAT-I é removida, o transporte de acilas para a matriz e a β-oxidação aumentam. Assim, a adrenalina e o baixo estado energético acoplam o trabalho muscular à queima ativa de ácidos graxos.
Pontos-chave
- A lipólise é iniciada pelo glucagon, adrenalina e noradrenalina por meio da ativação da proteína quinase A dependente de AMPc.
- A lipase hormônio-sensível e a fosforilação da perilipina garantem a hidrólise gradual dos TAG em glicerol e ácidos graxos.
- A ativação do ácido graxo pela acil-CoA sintetase consome duas ligações de alta energia do ATP.
- A lanzadeira de carnitina (CAT-I, translocase, CAT-II) transporta as acilas para a matriz mitocondrial.
- Um ciclo de β-oxidação = desidrogenase, hidratação, desidrogenase, tiólise; produz FADH₂, NADH e acetil-CoA.
- A oxidação completa do palmitato (C₁₆) gera 129 moléculas de ATP.
- O principal regulador é a inibição da CAT-I pelo malonil-CoA; a insulina ativa a acetil-CoA carboxilase, enquanto a adrenalina e a AMPK a inativam.
- A síntese e a β-oxidação de ácidos graxos são reguladas de forma recíproca e não ocorrem simultaneamente.