Substratos e compartimentalização da síntese de ácidos graxos
A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol e requer três substratos principais: acetil-CoA como fonte de átomos de carbono, NADPH como equivalente redutor e ATP como fonte de energia. A acetil-CoA é formada na matriz mitocondrial como resultado da descarboxilação oxidativa do piruvato, enquanto a montagem dos ácidos graxos ocorre fora das mitocôndrias. O NADPH é fornecido pela via pentose-fosfato e pela reação catalisada pela enzima málica. O ATP é sintetizado nas mitocôndrias.
Lançadeira de citrato: transporte de resíduos de acetil para o citosol
A membrana mitocondrial interna é impermeável à acetil-CoA, portanto, os resíduos de acetil são transportados para o citosol na forma de citrato.
- Na matriz, a citrato sintase condensa a acetil-CoA com o oxaloacetato, formando citrato.
- O citrato é exportado para o citosol por um transportador específico.
- No citosol, a ATP-citrato liase cliva o citrato em acetil-CoA e oxaloacetato com consumo de ATP (formando ADP e Pi).
- O oxaloacetato é reduzido pela malato desidrogenase a malato com oxidação de NADH.
- O malato é descarboxilado pela ação da enzima málica a piruvato com formação de NADPH e CO₂; o piruvato retorna para a mitocôndria.
Assim, a lançadeira de citrato fornece simultaneamente acetil-CoA para a síntese e parte do NADPH necessário.
Reação regulatória: acetil-CoA carboxilase
A primeira e principal etapa regulatória é a carboxilação da acetil-CoA com a formação de malonil-CoA. A reação é catalisada pela acetil-CoA carboxilase, uma enzima da classe das ligases cujo cofator é a biotina. A reação requer CO₂ e ATP; os produtos são malonil-CoA, ADP e fosfato inorgânico. O malonil-CoA é um doador ativado de dois carbonos para o alongamento subsequente da cadeia e, simultaneamente, um inibidor do transporte de ácidos graxos para as mitocôndrias (através da inibição da carnitina palmitoiltransferase I), o que desliga a síntese e a β-oxidação.
Sintase de ácidos graxos e o ciclo de alongamento
A sintase de ácidos graxos (palmitato sintase) é um complexo multienzimático composto por duas cadeias polipeptídicas idênticas, cada uma contendo uma proteína transportadora de acil (ACP) com um grupo SH fosfopanteteínico e um grupo SH de resíduo de cisteína no centro ativo do domínio condensante.
- A acetiltransacilase transfere o resíduo de acetil para o grupo SH da cisteína.
- A maloniltransacilase transfere o resíduo de malonil para o grupo SH fosfopanteteínico.
- Condensação: o acetil é transferido para o malonil com a liberação simultânea de CO₂, formando acetoacetil-ACP.
- Primeira redução do grupamento ceto à custa de NADPH até β-hidroxibutiril-ACP.
- Desidratação com eliminação de H₂O.
- Segunda redução da ligação dupla com a participação de NADPH; forma-se butiril-ACP.
Cada ciclo subsequente alonga a cadeia em dois átomos de carbono à custa de uma nova molécula de malonil-CoA. Após sete ciclos, forma-se o palmitoil-ACP (C16). A tioesterase hidrolisa a ligação tioéster, liberando palmitato livre.
Modificações posteriores e ácidos essenciais
A partir do palmitato, por meio de elongação e dessaturação, formam-se outros ácidos graxos. No organismo humano, as dessaturases são capazes de introduzir ligações duplas apenas entre o grupo carboxila e o nono átomo de carbono. Portanto, os ácidos graxos poli-insaturados com ligações duplas além de C9 (linoleico, linolênico) são essenciais e devem ser obtidos por meio da dieta, predominantemente na composição de gorduras vegetais (a ingestão diária recomendada é de 80–100 g).
Regulação da acetil-CoA carboxilase
A atividade da enzima regulatória é controlada por dois mecanismos.
- Modificação covalente. A insulina, através da fosfoproteína fosfatase, causa a desfosforilação da enzima, convertendo-a na sua forma ativa. O glucagon e a adrenalina, através da adenilato ciclase, AMPc e proteína quinase A, fosforilam a enzima, inativando-a.
- Associação/dissociação de protômeros. O citrato (ativador alostérico) induz a associação dos protômeros em um polímero ativo. A palmitoil-CoA (produto final), por retroalimentação (feedback), dissocia o complexo, inativando a enzima.
Indução de enzimas da lipogênese pela insulina
Na oferta prolongada de carboidratos, o nível elevado de insulina induz a transcrição de enzimas chave da lipogênese:
- glicose-6-fosfato desidrogenase — fornece NADPH através da via pentose-fosfato;
- enzima málica — fonte adicional de NADPH;
- ATP-citrato liase — fornece acetil-CoA citosólico;
- acetil-CoA carboxilase — forma malonil-CoA;
- sintase de ácidos graxos — monta o palmitato.
Os ácidos graxos sintetizados não se acumulam na forma livre, sendo imediatamente utilizados para a formação de triacilgliceróis.
Pontos-chave
- A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol e requer acetil-CoA, NADPH e ATP.
- Os resíduos de acetil são transportados das mitocôndrias para o citosol na forma de citrato; a ATP-citrato liase libera acetil-CoA.
- A enzima málica e a via pentose-fosfato fornecem NADPH para as reações de redução.
- A reação regulatória é a carboxilação da acetil-CoA a malonil-CoA pela enzima acetil-CoA carboxilase (ligase dependente de biotina).
- A sintase de ácidos graxos, em sete ciclos, alonga a cadeia até C16; o produto é o palmitato, clivado pela tioesterase.
- O citrato ativa e a palmitoil-CoA inibe a acetil-CoA carboxilase através da alteração do estado polimérico.
- A insulina ativa a enzima por desfosforilação e induz a síntese de enzimas chave da lipogênese; o glucagon a inativa por fosforilação.
- Ácidos graxos poli-insaturados com ligações duplas além de C9 não são sintetizados e são essenciais.