Sumário · 7 seções
O ciclo de Krebs (ciclo do ácido tricarboxílico, ciclo do citrato) é a via metabólica central que une o catabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. A compreensão deste ciclo é fundamental para a bioquímica do metabolismo energético, sendo indispensável para todo estudante de medicina para a aprovação em exames e para a compreensão da patologia clínica.
Essência e significado biológico do ciclo de Krebs
O ciclo de Krebs ocorre na matriz mitocondrial. Suas principais funções são:
- Energética — geração de coenzimas reduzidas (NADH, FADH₂), que transferem elétrons para a cadeia respiratória
- Anfibólica — participação tanto no catabolismo quanto no anabolismo (os intermediários são utilizados para a síntese de aminoácidos, glicose e heme)
- Integrativa — «encruzilhada» do metabolismo: convergem para aqui as vias de oxidação da glicose, dos ácidos graxos e dos aminoácidos
Uma volta do ciclo produz: 3 NADH, 1 FADH₂, 1 GTP (≈ ATP) e 2 CO₂. Convertendo em ATP através da fosforilação oxidativa, são cerca de ~10 ATP por acetil-CoA.
Reações do ciclo de Krebs: análise passo a passo
O ciclo compreende 8 reações sequenciais. A mnemônica ajuda a memorizar a ordem: «Citrato, Aconitato, Isocitrato, alfa-Cetoglutarato, Succinil-CoA, Succinato, Fumarato, Malato» (Citrato → Aconitato → Isocitrato → α-cetoglutarato → Succinil-CoA → Succinato → Fumarato → Malato → Oxaloacetato).
| № | Reação | Enzima | Produto | Cofator / rendimento |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Acetil-CoA + OAA → citrato | Citrato sintase | Citrato (6C) | — |
| 2 | Citrato → isocitrato | Aconitase | Isocitrato (6C) | — |
| 3 | Isocitrato → α-cetoglutarato | Isocitrato desidrogenase | α-cetoglutarato (5C) | NADH + CO₂ |
| 4 | α-KG → succinil-CoA | Complexo da α-cetoglutarato desidrogenase | Succinil-CoA (4C) | NADH + CO₂ |
| 5 | Succinil-CoA → succinato | Succinil-CoA sintetase | Succinato (4C) | GTP (fosforilação ao nível do substrato) |
| 6 | Succinato → fumarato | Succinato desidrogenase (complexo II) | Fumarato (4C) | FADH₂ |
| 7 | Fumarato → malato | Fumarase | L-malato (4C) | H₂O |
| 8 | Malato → oxaloacetato | Malato desidrogenase | OAA (4C) | NADH |
Enzimas-chave e regulação
Três reações são irreversíveis e servem como pontos de regulação:
| Enzima | Ativadores | Inibidores |
|---|---|---|
| Citrato sintase | ADP, substratos | ATP, NADH, citrato, succinil-CoA |
| Isocitrato desidrogenase | ADP, Ca²⁺ | ATP, NADH |
| α-Cetoglutarato desidrogenase | Ca²⁺ | ATP, NADH, succinil-CoA |
Princípio principal: uma alta carga energética (ATP/NADH) inibe o ciclo, enquanto uma baixa carga (ADP/NAD⁺) o acelera. O cálcio ativa o ciclo durante a contração muscular, momento em que a energia é mais necessária.
Relação com a cadeia respiratória e ATP
As coenzimas reduzidas transferem elétrons para a cadeia transportadora de elétrons (CTE) na membrana mitocondrial interna:
- 1 NADH → complexo I → ~2,5 ATP
- 1 FADH₂ → complexo II → ~1,5 ATP
Portanto, uma volta do ciclo: 3 NADH × 2,5 = 7,5 ATP + 1 FADH₂ × 1,5 = 1,5 ATP + 1 GTP = ~10 ATP. A oxidação completa de uma molécula de glicose (glicólise + 2 voltas do ciclo do ácido tricarboxílico + CTE) rende cerca de ~30–32 ATP.
Reações anapleróticas
Para o funcionamento adequado do ciclo, é necessário um suprimento constante de intermediários:
- Piruvato carboxilase: piruvato + CO₂ → oxaloacetato (principal reação anaplerótica)
- Glutamato desidrogenase: glutamato → α-cetoglutarato
- Aminotransferases: aspartato → OAA (via AST)
Se o OAA «escapa» para a gliconeogênese (via PEP-carboxiquinase), as reações anapleróticas repõem o seu nível.
Correlações clínicas
- Deficiência de tiamina (B₁) — a tiamina faz parte da TPP, cofator da α-cetoglutarato desidrogenase e da piruvato desidrogenase. Deficiência → beribéri, encefalopatia de Wernicke
- Intoxicação por fluoroacetato — o fluorocitrato bloqueia a aconitase → parada do ciclo
- Mutações da succinato desidrogenase (SDH) — associadas a paragangliomas e feocromocitomas (o acúmulo de succinato ativa o HIF-1α)
- Lactacidose — na hipóxia, o ciclo de Krebs desacelera → o piruvato não entra no ciclo → converte-se em lactato
- Oncometabólitos — mutações da isocitrato desidrogenase (IDH1/2) em gliomas → em vez de α-KG, forma-se 2-hidroxiglutarato
Perguntas frequentes
Por que o ciclo de Krebs não funciona sem oxigênio?
O ciclo em si não consome O₂ diretamente, mas sem oxigênio a cadeia respiratória para → NADH e FADH₂ não são reoxidados → NAD⁺ e FAD não são regenerados → as enzimas do ciclo de Krebs não conseguem funcionar (precisam de coenzimas oxidadas como aceptoras).
Quantas ATPs uma molécula de glicose produz?
No máximo ~30–32 ATPs: a glicólise fornece 2 ATPs + 2 NADH, a piruvato desidrogenase — 2 NADH, duas voltas do ciclo de Krebs — 6 NADH + 2 FADH₂ + 2 GTP. Tudo é somado através da cadeia transportadora de elétrons. O número exato depende do sistema de lanzadeiras (malato-aspartato → 2,5 ATP/NADH, glicerol-fosfato → 1,5 ATP/NADH).
Como memorizar as reações do ciclo?
Mnemônica pelas primeiras letras dos substratos: Citrato, cis-Aconitato, Isocitrato, α-cetoglutarato (Succinil-CoA), Succinato, Fumarato, Malato, Oxaloacetato. Lembre-se também de «3-4-5-6»: três reações irreversíveis, quatro oxidativas, cinco intermediários — ácidos carboxílicos, seis átomos de carbono no citrato.
Estude bioquímica através de aulas interativas de bioquímica na plataforma. Tópicos relacionados: aminoácidos, mitose e meiose, antibióticos. Use calculadoras clínicas para praticar.