Glicólise: o que é, reações, enzimas e regulação.

1. Localização e esquema geral

• Ocorre no citosol de todas as células.
• Entrada: glicose (6C) + 2 ATP + 2 NAD⁺ + 4 ADP + 2 Pi.
• Saída: 2 piruvato (3C) + 2 ATP (líquido) + 2 NADH + 2 H⁺ + 2 H₂O.
• Fases: preparatória (1–5, consome 2 ATP) e oxidativa (6–10, produz 4 ATP).
• A glicose entra através dos transportadores GLUT (1–5): GLUT2 no fígado e células β (independentes de insulina), GLUT4 no músculo e tecido adiposo (dependentes de insulina).

2. 10 reações da glicólise

3. Principais enzimas reguladoras

Hexoquinase / glicoquinase

• HK — ubiquitária; alta afinidade (Km ~0,1 mmol/L), inibida pela G6P.
• Glicoquinase (HK IV) — fígado, células β: baixa afinidade (Km ~10 mmol/L), NÃO é inibida pela G6P, induzida pela insulina.
• Significado: com níveis altos de glicose, o fígado e as células β aumentam a captação (controle glicêmico).

PFK-1 (fosfofrutoquinase-1)

• Principal ponto regulatório da glicólise.
• Ativadores: AMP, Fru-2,6-BP (potente, resposta à insulina), ↓ ATP.
• Inibidores: ATP, citrato, ↓ pH (acidose lática).
• A frutose-2,6-bisfosfato é sintetizada pela PFK-2 (dupla função da PFK-2/F-2,6-BPase): no fígado, ↑ com o ↑ de insulina, ↓ com o glucagon (fosforilação pela PKA).

Piruvato quinase

• Isoformas: L (fígado/rins), M1 (músculos/cérebro), M2 (proliferação/tumores).
• É ativada pela F-1,6-BP (conexão direta feed-forward).
• Forma L: inativada por fosforilação (PKA, glucagon → ↓ da glicólise no fígado).
• A deficiência causa anemia hemolítica autossômica recessiva.

4. Balanço energético

• Gasto: 2 ATP (reações 1 e 3).
• Obtido: 4 ATP (2 × reações 7 e 10, fosforilação ao nível do substrato).
• Líquido: +2 ATP + 2 NADH + 2 piruvato.
• Se o NADH entra na mitocôndria através da lançadeira glicerol-fosfato — 2 FADH₂ → 3 ATP (total +5).
• Lançadeira malato-aspartato — 2 NADH na matriz → 5 ATP (total +7).
• Processamento oxidativo aeróbico completo de 1 glicose: 30–32 ATP.

5. Destino do piruvato

• Aeróbico: complexo piruvato desidrogenase (PDC) → acetil-CoA + NADH + CO₂ → ciclo do ácido cítrico.
• Anaeróbico: lactato desidrogenase (LDH) → lactato + NAD⁺ (regeneração da coenzima).
• Gliconeogenese: piruvato carboxilase → oxaloacetato → fosfoenolpiruvato (no fígado, córtex renal).
• Ciclo alanina-alanina: transaminação do piruvato → alanina (fígado → gliconeogenese).
• Ciclo de Cori: músculos → lactato → fígado → gliconeogenese → músculos.

6. Regulação hormonal

• Insulina: ativa a glicólise através do ↑ de FRU-2,6-BP, ↑ da expressão da glicoquinase e piruvato quinase; desfosforila a PK.
• Glucagon/adrenalina: inibem a glicólise no fígado através da fosforilação da PK (forma L) e ↓ de FRU-2,6-BP.
• Nos músculos — a adrenalina ativa a glicólise (através de AMP e Ca²⁺).
• Cortisol — estimula a gliconeogenese, inibe a glicólise nos tecidos periféricos.

7. Glicólise anaeróbica

• Em caso de escassez de O₂ ou mitocôndrias: piruvato → lactato via LDH.
• Importante: eritrócitos (sem mitocôndrias), músculos esqueléticos sob esforço intenso, tumores (efeito Warburg), cérebro em hipóxia.
• Ciclo de Cori: lactato → fígado → glicose → músculos; sustenta a função muscular às custas do fígado.
• Acidose lática: ↑ do lactato > 4 mmol/L em choque, sepse, intoxicação por metformina.

8. Efeito Warburg

• As células tumorais utilizam predominantemente a glicólise aeróbica (até lactato) mesmo na presença de O₂ adequado.
• Motivo: obtenção rápida de ATP, intermediários metabólicos para biossíntese, adaptação à hipóxia tumoral.
• Atores-chave: HIF-1α, mTOR, PI3K/Akt, c-Myc.
• Utilizado clinicamente na diagnósticos por PET (a ¹⁸F-FDG acumula-se no tumor).

9. Erros inatos do metabolismo

• Deficiência de piruvato quinase — anemia hemolítica (os eritrócitos não conseguem gerar ATP sem mitocôndrias).
• Deficiência de glicoquinase — MODY 2 (forma leve de DM, «hiperglicemia de jejum benigna»).
• Deficiência de aldolase A — anemia hemolítica + miopatia.
• Deficiência de fosfoglicerato quinase — ligada ao X; miopatia + sintomas no SNC.
• Deficiência de GAD desidrogenase — muito rara.

10. Inibidores da glicólise

• Iodoacetato — inibidor da GAD desidrogenase (alqula irreversivelmente o grupo SH).
• Arsênio (arseniato) — desacopla 1,3-BPG → 3-PG, bloqueia a formação de ATP no passo 7.
• Fluoreto — inibidor da enolase; utilizado em tubos com NaF para estabilizar a glicose no sangue.
• 2-desoxi-glicose — análogo da glicose, não metabolizado → bloqueia a hexoquinase (estudada em oncologia).

11. Relação com outras vias

• Via das pentoses-fosfato — desvio a partir da G6P, fornece NADPH e ribose-5-fosfato.
• Glicogenólise → G1P → G6P → glicólise.
• Gliconeogenese — via reversa (contorna os passos irreversíveis através de enzimas específicas).
• A frutose entra na glicólise via DHAP e GAP (no fígado — via frutoquinase e aldolase B; a deficiência desta última causa intolerância hereditária à frutose).
• Galactose — via via de Leloir → glicose-1-fosfato → G6P.

12. FAQ

Por que os eritrócitos utilizam apenas a glicólise?
Os eritrócitos maduros não têm mitocôndrias → impossibilidade de fosforilação oxidativa. Toda a energia — 2 ATP por molécula de glicose via glicólise + lactato.

O que é o desvio do 2,3-BPG nos eritrócitos?
Um desvio a partir do 1,3-BPG através da bisfosfoglicerato mutase → 2,3-BPG (regulador da afinidade da Hb pelo O₂, desvio da curva de dissociação). Ao custo da perda de 1 ATP (contorna a reação 7).

Por que a intoxicação alcoólica causa hipoglicemia?
O metabolismo do etanol consome NAD⁺ → acumulação de NADH no fígado → deslocamento do equilíbrio: piruvato → lactato, oxaloacetato → malato. Isto bloqueia a gliconeogenese durante o jejum prolongado associado ao consumo de álcool.

Como funciona a metformina?
Inibe o complexo I da cadeia respiratória → ↓ ATP → ↑ AMP → ativação da AMPK → ↓ da gliconeogenese, ↑ da glicólise, ↑ da sensibilidade à insulina. Risco adverso — acidose lática na DRC.

Por que na diabetes a glicólise está diminuída nos tecidos periféricos, mas aumentada no fígado — de forma aparentemente paradoxal?
Nos tecidos dependentes de insulina (músculos, tecido adiposo), não há GLUT4 na membrana → sem captação de glicose → glicólise ↓. No fígado (GLUT2 é independente de insulina), a glicose entra livremente, mas sem insulina há ↓ de F-2,6-BP → PFK-1 ↓ → gliconeogenese ativa → hiperglicemia.

Veja também: Ciclo de Krebs · Beta-oxidação · Gliconeogenese · Diabetes melito · Catálogo de bioquímica