Beta-oxidação de ácidos graxos: mecanismo e regulação

1. Esquema geral

• A principal via de catabolismo dos AG ocorre nas mitocôndrias.
• Ativação dos AG no citosol: AG + ATP + CoA → acil-CoA + AMP + PPi (acil-CoA sintetase).
• O transporte de AG de cadeia longa (> C14) através da membrana mitocondrial interna é mediado pela lançadeira de carnitina.
• Os ácidos graxos de cadeia média (C6–C12) e curta (< C6) penetram diretamente.
• Na matriz: «espiral de Lynen» — 4 reações, liberando acetil-CoA a cada ciclo.
• Acetil-CoA → ciclo de Krebs → CO₂ + H₂O + ATP.

2. Lançadeira de carnitina

• CPT I (carnitina palmitoiltransferase I) na superfície externa da membrana interna: acil-CoA + carnitina → acilcarnitina + CoA.
• Carnitina/acilcarnitina translocase — transporte através da membrana.
• CPT II no lado da matriz: acilcarnitina + CoA → acil-CoA + carnitina.
• Regulação: o malonil-CoA inibe a CPT I — o «interruptor» entre a biossíntese de AG e a β-oxidação.
• Com baixa insulina/predomínio de glucagon, há ↓ de malonil-CoA → ↑ da β-oxidação.

3. Quatro reações da espiral de Lynen

1. Desidrogenação: acil-CoA + FAD → trans-Δ²-enoil-CoA + FADH₂ (acil-CoA desidrogenase: SCAD/MCAD/LCAD/VLCAD conforme o comprimento da cadeia).
2. Hidratação: enoil-CoA + H₂O → 3-hidroxiacil-CoA (enoil-CoA hidratase).
3. Desidrogenação por NAD⁺: 3-hidroxiacil-CoA + NAD⁺ → 3-cetoacil-CoA + NADH (3-hidroxiacil-CoA desidrogenase).
4. Thiólise: 3-cetoacil-CoA + CoA → acil-CoA (−2 C) + acetil-CoA (β-cetotiolase).

Resultado de uma volta: −2 carbonos, +1 FADH₂, +1 NADH, +1 acetil-CoA.

4. Rendimento energético para o palmitato (C16)

• 7 voltas da espiral → 7 FADH₂ + 7 NADH + 8 acetil-CoA.
• 7 FADH₂ × 1,5 ATP = 10,5 ATP.
• 7 NADH × 2,5 ATP = 17,5 ATP.
• 8 acetil-CoA × 10 ATP (ciclo de Krebs + cadeia transportadora de elétrons) = 80 ATP.
• Menos 2 ATP para a ativação (ATP → AMP).
• Total: 108 − 2 = 106 ATP (valor clássico); com novos valores de P/O — ~106–108.

5. Oxidação de ácidos graxos insaturados

• São necessárias enzimas adicionais: enoil-CoA isomerase (move a dupla ligação para trans-Δ²) e 2,4-dienoil-CoA redutase (para duplas ligações em posições pares).

6. Oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar

• No final da espiral, forma-se propionil-CoA (3C).
• Propionil-CoA → metilmalonil-CoA (propionil-CoA carboxilase, biotina) → succinil-CoA (metilmalonil-CoA mutase, B12) — via glicogênica.
• Deficiência de B12 ou biotina → acúmulo de ácido metilmalônico.

7. Vias alternativas

• β-oxidação peroxissomal — ácidos graxos muito longos (VLCFA > C22), ramificados (ácido fitânico — ω-oxidação + α-oxidação).
• ω-oxidação — no RE liso (CYP4A); utilizada quando há alteração na β-oxidação.
• α-oxidação — para o ácido fitânico (doença de Refsum em caso de deficiência de fitanoil-CoA hidroxilase).

8. Cetogênese

• Durante jejum, dieta cetogênica, cetoacidose diabética (CAD) — o excesso de acetil-CoA no fígado não consegue ser oxidado totalmente no ciclo de Krebs.
• 2 acetil-CoA → acetoacetil-CoA → HMG-CoA → acetoacetato → β-hidroxibutirato; de forma espontânea → acetona.
• Os corpos cetônicos são transportados para os tecidos extra-hepáticos (cérebro, músculos, coração) — convertidos de volta em acetil-CoA.
• O fígado não pode oxidar corpos cetônicos (falta a enzima succinil-CoA:acetoacetato CoA-transferase).

9. Regulação

• Hormônios: a insulina inibe a β-oxidação (através do ↑ de malonil-CoA), enquanto o glucagon e as catecolaminas ativam a lipólise e a β-oxidação.
• Controle metabólico: alta razão NADH/NAD⁺ e acetil-CoA/CoA diminui a velocidade da β-oxidação.
• PPARα — receptor nuclear, ativado por AG/fibratos → ↑ da expressão de enzimas da β-oxidação.
• AMPK — ativada em caso de déficit energético, inibe a ACC → ↓ de malonil-CoA → ↑ da β-oxidação.

10. Especificidades teciduais

• O fígado é o principal órgão de cetogênese e β-oxidação durante o jejum.
• A musculatura esquelética é ativa durante o exercício aeróbico prolongado.
• O coração prefere ácidos graxos (60–90% da energia); em caso de isquemia, muda para glicose.
• O cérebro não utiliza ácidos graxos (barreira hematoencefálica); em jejum > 3 dias, 2/3 são atendidos por corpos cetônicos.
• As hemácias não possuem mitocôndrias, apenas glicólise.

11. Erros inatos da β-oxidação

12. Significado clínico

• CAD: deficiência de insulina → lipólise + β-oxidação → cetogênese → acidose metabólica.
• Cetoacidose alcoólica: jejum + etanol → ↑ NADH/NAD⁺ → desvio para o β-hidroxibutirato (teste de acetoacetato negativo!).
• Hipoglicemia neonatal na deficiência de MCAD — triagem em todos os recém-nascidos nos países desenvolvidos.
• Ácido valproico — inibe a β-oxidação, risco de hepatotoxicidade em crianças < 2 anos com defeito não diagnosticado na β-oxidação.
• Fibratos — ativam o PPARα → ↑ β-oxidação → ↓ triglicerídeos.

13. FAQ

Por que o malonil-CoA «alterna» entre a síntese de ácidos graxos e sua oxidação?
O malonil-CoA é o precursor da síntese de ácidos graxos (ACC); simultaneamente inibe o CPT I → bloqueia o transporte de ácidos graxos para a mitocôndria. Assim, a célula não oxida os ácidos graxos que acabou de sintetizar.

Por que o fígado não possui a reação reversa de utilização de corpos cetônicos?
Falta a succinil-CoA-acetoacetato-CoA-transferase (tioforase). O fígado produz cetonas para tecidos extra-hepáticos, enquanto ele próprio utiliza acetil-CoA diretamente.

Por que a deficiência de MCAD é perigosa em caso de febre em uma criança?
Os estoques de glicose se esgotam, a mobilização de ácidos graxos ocorre — mas a oxidação está bloqueada → hipoglicemia grave sem cetonemia, encefalopatia, síndrome semelhante à de Reye, risco de morte súbita.

O que é «hipoglicemia hipocetótica»?
O clássico dos defeitos da β-oxidação: jejum → glicose baixa, mas quase não há corpos cetônicos na urina (os ácidos graxos não são oxidados). Diferença do jejum normal (cetose) e do insulinoma (sem cetonemia também, mas com insulina ↑).

Para que serve a determinação do espectro de acilcarnitinas?
O método de espectrometria de massa em tandem detecta acilcarnitinas específicas que se acumulam em diferentes defeitos da β-oxidação. É a base da triagem neonatal.

Veja também: Ciclo de Krebs · Glicólise · Lipídios · CAD · Catálogo de Bioquímica