Mecanismo de acción: de la enzima a la muerte celular
La base de la acción de los azoles es una fuerte interferencia en la cascada de síntesis del ergosterol. Normalmente, este proceso de múltiples etapas comienza con moléculas de acetil-CoA, y luego, a través de la formación de ácido mevalónico, se sintetiza el escualeno. A continuación, este se convierte en lanosterol, que se transforma secuencialmente en zimosterol, fecosterol y, finalmente, en el ergosterol definitivo.
Los azoles actúan en la etapa de transformación del lanosterol. Se unen firmemente al átomo de hierro en el hemo de la enzima 14-α-desmetilasa (que pertenece al sistema del citocromo P-450) y la inactiva. Esto desencadena una cadena de consecuencias bioquímicas destructivas para el hongo:
- La síntesis de ergosterol se bloquea por completo.
- Se acumulan precursores tóxicos en exceso dentro de la célula: lanosterol y 14α-metilesteroles.
- Los metilesteroles acumulados alteran físicamente el empaquetamiento denso de las cadenas acílicas de los fosfolípidos en la membrana.
- La membrana se desestabiliza, lo que provoca la disfunción de las enzimas asociadas a la membrana (incluida la cadena de transporte de electrones). El resultado es la muerte inminente de la célula fúngica.
Clasificación y espectro de actividad
Según la estructura química de su anillo heterocíclico, todo el grupo se divide en dos grandes categorías:
- Imidazoles. Contienen un anillo de cinco miembros con dos átomos de nitrógeno. Este subgrupo incluye: ketoconazol, clotrimazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol.
- Triazoles. Contienen un anillo de cinco miembros con tres átomos de nitrógeno. Un representante típico en los esquemas es el fluconazol.
Los fármacos poseen un amplio espectro de actividad y se comercializan en formas tanto para uso sistémico como tópico. Son altamente eficaces en la candidiasis, aspergilosis, criptococosis, dermatofitosis, así como en infecciones endémicas graves (blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis). Una ventaja clínica importante del grupo es que la resistencia en los hongos patógenos se desarrolla raramente.
El problema de la selectividad y las interacciones medicamentosas
Los azoles no poseen una selectividad absoluta. Dado que su diana es una enzima que contiene hemo del sistema del citocromo P-450, son capaces de inhibir isoenzimas similares en el hígado humano, las cuales se encargan del metabolismo de diversos xenobióticos.
Un claro ejemplo clínico de interacción peligrosa es la combinación con el inmunosupresor ciclosporina. Este se prescribe a pacientes tras un trasplante de riñón, hígado o corazón para prevenir el rechazo del injerto. La ciclosporina se metaboliza por las enzimas hepáticas P-450 y se excreta con la bilis. Si a un paciente así se le administran azoles sistémicos de forma concomitante, el metabolismo del inmunosupresor se ralentizará drásticamente. Su concentración en sangre aumentará hasta niveles tóxicos, lo que puede provocar una nefrotoxicidad y hepatotoxicidad graves. En tales casos, es obligatorio reducir la dosis de ciclosporina y realizar un riguroso monitoreo terapéutico.
Efectos secundarios de la terapia sistémica
El perfil de toxicidad de los azoles durante su uso sistémico es bastante amplio y afecta a varios sistemas del organismo a la vez:
- Sistema endocrino: las enzimas del citocromo P-450 participan en la síntesis de hormonas esteroideas humanas. Los azoles pueden bloquear la enzima 17,20-desmolasa, necesaria para la biosíntesis de testosterona y corticoesteroides. Esto produce un marcado efecto antiandrogénico: en los hombres se manifiesta con ginecomastia, oligospermia e impotencia, mientras que en las mujeres se altera el ciclo menstrual. Es precisamente por esto que a los fármacos modernos se les exige una gran selectividad hacia la desmetilasa fúngica.
- Sistema hepatobiliar: es característica la hepatotoxicidad directa.
- Sistema nervioso central: son posibles manifestaciones cerebrales generales (somnolencia, mareos, dolor de cabeza) y neurológicas focales (parestesias, temblores, convulsiones).
- Sistema hematopoyético: existe el riesgo de desarrollar anemia hemolítica y trombocitopenia.
- Tracto gastrointestinal y reacciones alérgicas: a menudo se observan trastornos dispépticos (náuseas, vómitos, anorexia), así como erupción cutánea, urticaria y fiebre farmacológica.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué antifúngicos pertenecen al subgrupo de los triazoles?
Al subgrupo de los triazoles pertenecen los antifúngicos sintéticos que contienen en su estructura química un anillo de cinco miembros con tres átomos de nitrógeno. Este grupo incluye:
- Itraconazol
- Fluconazol
- Voriconazol
- Terconazol
- Posaconazol
- Ravunocazol (en fase de ensayos).
Estos fármacos poseen una mayor selectividad hacia la 14$\\alpha$-desmetilasa fúngica en comparación con los imidazoles y prácticamente no bloquean la enzima 17,20-desmolasa humana, gracias a lo cual no alteran la síntesis de hormonas sexuales y glucocorticoides.
¿La concentración de qué fármacos en sangre aumentan los azoles debido a la inhibición del citocromo P-450 hepático?
Debido a la inhibición del citocromo P-450 hepático, los azoles aumentan la concentración de diversos medicamentos en la sangre al ralentizar su metabolismo. Entre estos fármacos se encuentran:
- Ciclosporina: el aumento de su concentración incrementa el riesgo de nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.
- Tacrolimus: cuando se usa conjuntamente con voriconazol, se requiere una reducción de su dosis.
- Warfarina: el ketoconazol y otros azoles indicados en la fuente ralentizan su oxidación, lo que potencia el efecto anticoagulante y aumenta el riesgo de hemorragias.
- Astemizol y terfenadina: los inhibidores de su metabolismo, incluidos el ketoconazol y el itraconazol, pueden aumentar el riesgo de arritmias cardíacas.
¿Cuáles son las características farmacocinéticas del fluconazol?
La farmacocinética del fluconazol se distingue por una gran biodisponibilidad y su capacidad para penetrar en diversos tejidos y líquidos.
- Absorción: el fármaco se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad cercana al 100 %, y este proceso no depende del pH del jugo gástrico.
- Distribución: al ser un compuesto hidrófilo, el fluconazol penetra libremente en todos los líquidos del organismo, incluidos el esputo, la orina, la saliva y el líquido cefalorraquídeo (LCR).
- Eliminación: se realiza predominantemente por vía renal.
El fármaco se puede administrar al organismo tanto por vía oral como intravenosa.
¿Cómo es fácil recordar la diferencia estructural entre imidazoles y triazoles? El prefijo «tri-» en los triazoles indica directamente la cantidad de átomos de nitrógeno en el anillo heterocíclico de cinco miembros (hay exactamente tres). En los imidazoles hay, correspondientemente, dos.
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué se diferencia el mecanismo de acción de los azoles del de las alilaminas (por ejemplo, la terbinafina)?
Las alilaminas actúan en una etapa más temprana de la cascada: inhiben la enzima escualeno epoxidasa, lo que provoca deficiencia de ergosterol y acumulación de escualeno tóxico. Los azoles actúan más tarde, bloqueando la 14-desmetilasa y alterando la conversión del lanosterol.
¿Cómo interactúan los azoles con los polienos (anfotericina B)?
La anfotericina B no altera en absoluto la síntesis, sino que se une a las moléculas de ergosterol ya formadas en la membrana celular, formando poros en ella por los cuales se escapa el contenido celular. Los azoles, en cambio, privan a la célula de la capacidad de sintetizar dicho ergosterol.
¿Por qué puede desarrollarse ginecomastia e impotencia en hombres durante el tratamiento con azoles?
Debido a su insuficiente selectividad, los fármacos inhiben no solo las enzimas fúngicas, sino también la 17,20-desmolasa humana. Esto conduce a una caída en los niveles de testosterona y al desarrollo de efectos secundarios antiandrogénicos.
Qué más repasar sobre el tema
- Cascada completa de la biosíntesis del ergosterol: desde el acetil-CoA hasta la molécula definitiva
- Farmacocinética comparativa de los derivados de imidazol sistémicos y tópicos
- Mecanismos de hepatotoxicidad de los antifúngicos y monitorización de la función hepática
- Farmacocinética de la ciclosporina y reglas para la corrección de dosis en la polifarmacia
- Características del uso de antimicóticos en pacientes tras un trasplante de órganos
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