Localización y dianas moleculares
Los receptores tipo Toll se ubican estratégicamente en las células que entran en contacto inicial con los patógenos infecciosos potenciales. Son especialmente abundantes en los leucocitos encargados de la vigilancia inmunológica del organismo. Además, estos receptores se expresan profusamente en los tejidos de barrera: en el epitelio del tubo digestivo, el endotelio vascular, los queratinocitos de la piel y las células de la microglía.
La tarea principal de los TLR es detectar patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Se trata de estructuras microbianas evolutivamente conservadas que resultan vitales para los patógenos, pero que están completamente ausentes en el organismo humano. Entre los principales tipos de PAMP se encuentran:
- Lipopolisacáridos (LPS), que constituyen la base de la membrana externa de las bacterias gramnegativas.
- Ácidos lipoteicoicos, característicos de los microorganismos grampositivos.
- Peptidoglicanos de la pared bacteriana.
- Ácidos nucleicos específicos: ADN bacteriano y ARN viral.
Transmisión de señales y papel de la glucoproteína CD14
Para que el reconocimiento de las bacterias gramnegativas sea lo más preciso y eficaz posible, se requiere la participación de la glucoproteína específica CD14+. Las células que la expresan (monocitos, macrófagos tisulares, células dendríticas y granulocitos activados) son capaces de proporcionar una afinidad extremadamente alta al complejo formado entre el LPS bacteriano y el receptor tipo Toll.
La unión de los TLR con los PAMP es el punto de partida para una potente respuesta intracelular. Con la participación obligatoria de proteínas adaptadoras, se pone en marcha una cascada de señalización que desencadena los siguientes eventos:
- Se activa un factor de transcripción nuclear crucial: NF-kB.
- El factor activado penetra en el núcleo y estimula la expresión de genes que codifican citocinas proinflamatorias.
Los efectos finales de esta cascada están orientados a poner en marcha una respuesta inmunitaria a gran escala. Se produce la activación de las células fagocíticas, se estimula la función de los linfocitos T y B, y se incrementa notablemente la síntesis de inmunoglobulinas (Ig) protectoras.
Especificidad de los receptores frente a los patógenos
La inmunidad innata es capaz de diferenciar las amenazas gracias a la estricta especificidad de sus receptores. Dependiendo del agente infeccioso que haya penetrado en el organismo, se expresan distintos tipos de TLR en la superficie de las células inmunitarias. Esto permite seleccionar el escenario de defensa más adecuado.
- Bacterias grampositivas: son reconocidas predominantemente por el receptor TLR2, que reacciona ante sus estructuras.
- Bacterias gramnegativas: se identifican mediante el TLR4, adaptado para detectar lipopolisacáridos.
- Infecciones virales: inducen la expresión de un espectro muy amplio de receptores, incluidos TLR1, TLR2, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9, los cuales responden a componentes virales.
Patología del sistema TLR e inmunodeficiencias
Dado que los receptores tipo Toll constituyen un elemento básico de la inmunidad innata, cualquier defecto en su funcionamiento provoca inevitablemente una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas (EI).
Se distinguen dos causas principales de estas alteraciones:
- Mutaciones directas en los genes que codifican los propios receptores TLR.
- Defectos congénitos en los factores del sistema de transmisión de señales intracelulares desde el receptor hasta el núcleo.
En la práctica clínica, adquieren especial relevancia las mutaciones en el gen TLR4, en particular las variantes genéticas Asp299Gly y Thr399Ile. La patogenia de estas mutaciones radica en el desarrollo de una respuesta insuficiente y debilitada frente al lipopolisacárido bacteriano. Las consecuencias para el paciente pueden ser muy graves: se observa una incidencia notablemente mayor de enfermedades infecciosas causadas por microbios gramnegativos, así como un riesgo elevado de desarrollar bronquiolitis grave.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuál es la estructura molecular de un receptor tipo Toll (qué dominios lo componen)?
La estructura molecular de un receptor tipo Toll comprende dominios extracelulares, transmembranales y citoplasmáticos.
- El dominio LRR conforma la porción extracelular, cuya región de unión presenta una forma de herradura (con la parte externa formada por hélices alfa y la interna por láminas beta).
- El segmento transmembrana se ubica entre los dominios LRR y TIR, y se encarga de seleccionar el tipo de membrana y su inserción en ella.
- El dominio TIR (Toll/IL-1 receptor and resistance domain) constituye la región citoplasmática (extremo C-terminal), consta de una lámina beta central y cinco hélices alfa, y ejerce la función de interactuar con las moléculas adaptadoras.
¿Qué proteínas adaptadoras participan exactamente en la transmisión de la señal intracelular a partir de los TLR?
En la transmisión de señales de los receptores tipo Toll participan proteínas adaptadoras que interactúan con el dominio TIR intracelular:
- MyD88: en la vía dependiente de MyD88, y con la participación de TIRAP, actúa como «puente» entre el dímero de TLR activo y la primera cinasa de señalización; esta vía es utilizada por todos los TLR excepto el TLR3, mientras que el TLR4 emplea ambas vías de señalización.
- TIRAP: participa en la vía dependiente de MyD88 junto con MyD88.
- TRIF: participa en la vía dependiente de TRIF; esta vía está descrita para el TLR3, y en el caso del TLR4 se señala específicamente el uso de ambas vías de señalización.
- TRAM: figura entre las proteínas adaptadoras con las que interactúa el dominio TIR.
- Mal: figura como proteína adaptadora en la vía dependiente de MyD88, tomando como ejemplo el TLR4.
¿Qué citocinas proinflamatorias específicas se sintetizan tras la activación de NF-kB a través de los TLR?
Como resultado de la activación del factor de transcripción NF-kB a través de las vías de señalización de los receptores tipo Toll, se pone en marcha la expresión de genes de citocinas proinflamatorias.
Entre las fuentes aportadas, la única citocina específica sintetizada como resultado de este proceso que se nombra directamente es:
- El factor de necrosis tumoral (TNF).
Los nombres de otras citocinas proinflamatorias específicas producidas directamente tras la activación de NF-kB mediante los TLR no se detallan en el texto.
Para recordar la especificidad frente a las bacterias, utiliza la regla: las bacterias gramnegativas (–) tienen una pared compleja con LPS, por lo que necesitan un receptor con un número mayor (TLR4). Las bacterias grampositivas (+) tienen otra estructura y les basta con el TLR2.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué son los PAMP y cómo se relacionan con los TLR?
Los PAMP son patrones moleculares asociados a patógenos, es decir, estructuras microbianas típicas y conservadas (por ejemplo, LPS o ADN bacteriano). Los receptores tipo Toll se unen físicamente a ellos para reconocer la infección y desencadenar la respuesta inmunitaria.
¿Para qué sirve la glicoproteína CD14+?
Es necesario para generar una gran afinidad en el complejo formado entre el lipopolisacárido (LPS) y el receptor. El CD14+ se expresa en monocitos, macrófagos, granulocitos activados y células dendríticas.
¿A qué conduce una mutación en el gen TLR4?
Mutaciones como Asp299Gly provocan una respuesta inmunitaria débil frente al LPS. Debido a esto, el paciente padece con mayor frecuencia infecciones por flora gramnegativa y presenta un alto riesgo de desarrollar bronquiolitis grave.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y tipos de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)
- El papel de las proteínas adaptadoras en la transmisión de señales de los TLR
- Mecanismos de activación del factor de transcripción nuclear NF-kB
- Características de la expresión de CD14+ en distintos tipos de leucocitos
- Patogenia de la bronquiolitis grave en defectos de la inmunidad innata
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