Lesión celular isquémica
La isquemia es la disminución o el cese completo del flujo sanguíneo en los órganos. Este proceso se desarrolla de forma característica en la cardiopatía isquémica (CI), las enfermedades cerebrovasculares, la aterosclerosis sistémica, la hipertensión arterial y las vasculitis.
El desenlace morfológico depende del grado y la duración de la privación de oxígeno:
- Un grado leve o un curso crónico conducen a la atrofia tisular o al inicio de la muerte celular programada: la apoptosis.
- Una isquemia grave de desarrollo agudo provoca necrosis. Clínicamente se manifiesta en forma de infarto (de coagulación o colicuativo) o gangrena (seca o húmeda).
Patogenia (morfogénesis): La destrucción de las ultraestructuras comienza con un estado de anoxia que desencadena una cascada mortal:
- Disfunción mitocondrial $\rightarrow$ déficit energético.
- Activación de la glucólisis anaerobia.
- Alteración del funcionamiento de las bombas iónicas de membrana.
- Acumulación de iones $Ca^{2+}$ intracelulares.
- Activación de fosfolipasas y proteasas dependientes de $Ca^{2+}$.
- Destrucción irreversible de las membranas celulares.
Muerte celular por radicales libres
Los radicales libres son iones o moléculas inestables y altamente reactivos que poseen un electrón desapareado en su capa electrónica externa. Una vez formados, actúan como catalizadores de reacciones en cadena, generando nuevos radicales.
En condiciones normales, se producen en pequeñas cantidades como subproducto de la respiración celular y son neutralizados inmediatamente por antioxidantes naturales. Los leucocitos utilizan deliberadamente estas moléculas reactivas para destruir bacterias. La patología comienza cuando los mecanismos de defensa fallan y los radicales se acumulan hasta alcanzar una concentración tóxica.
Principales derivados del oxígeno y defensa enzimática:
- Anión radical superóxido ($O_2^{-\bullet}$) $\rightarrow$ es inactivado por la enzima superóxido dismutasa.
- Peróxido de hidrógeno ($H_2O_2$) $\rightarrow$ es neutralizado por la catalasa y la glutatión peroxidasa.
- Radical hidroxilo ($OH^{\bullet}$).
Mecanismos de lesión celular:
- Peroxidación lipídica (POL): conduce a un daño fatal en las membranas celulares.
- Entrecruzamiento («cross-linking») de proteínas: conduce a la inactivación de enzimas vitales.
- Ruptura de moléculas de ADN: conduce a la alteración de los procesos de transcripción y a la aparición de mutaciones.
Muerte celular por acción de la radiación ionizante
La lesión por radiación se divide en dos tipos. La directa causa la destrucción inmediata del ADN y de las estructuras celulares. La indirecta está relacionada con la producción de radicales libres de oxígeno. En este proceso se produce el «efecto bystander» (efecto observador), en el cual los radicales dañan no solo a la propia célula irradiada, sino también a los tejidos sanos vecinos.
La irradiación de alta energía es letal y provoca necrosis o apoptosis. La lesión de baja energía provoca mutaciones, lo que aumenta el riesgo de transformación maligna (carcinogénesis).
Lo más peligroso es la irradiación interna. Los radionúclidos pueden ingresar a través de las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal, heridas e incluso a través de la piel intacta.
Patogenia utilizando el pulmón como ejemplo: Los radionúclidos que ingresan al tejido causan rupturas en el ADN y la liberación de radicales libres, lo que inicia un síndrome inflamatorio. Los neutrófilos, macrófagos y linfocitos acuden en masa hacia el intersticio y los alvéolos, convirtiéndose en una fuente adicional de daño tisular. Los vasos sanguíneos resultan dañados, el plasma sale hacia las zonas extravasculares (trasudado), iniciando la fibrosis.
Las partículas pequeñas dañan la mucosa de los bronquios, bronquiolos y alvéolos, provocando bronquitis, bronquiolitis y alveolitis fibrosante idiopática (AFI). Se forma un círculo vicioso: el neumosclerosis en desarrollo altera la circulación linfática y sanguínea, lo que impide la eliminación del material radiactivo y favorece su acumulación posterior.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enzimas se activan durante la acumulación intracelular de calcio en la isquemia?
Durante la acumulación intracelular de calcio en la isquemia y la hipoxia, se desencadena una cascada de reacciones enzimáticas que conducen a la lesión y muerte celular. Diversas enzimas intracelulares participan en este proceso.
- ATPasas: aceleran la descomposición del ATP, agravando el déficit energético y alterando la función de las bombas de cationes.
- Fosfolipasas (phospholipases): escinden los fosfolípidos de las membranas citoplasmáticas y mitocondriales, provocando su lisis.
- Proteasas (proteases): destruyen las proteínas del citoesqueleto y de las membranas.
- Endonucleasas (endonucleases): provocan la hidrólisis del ADN y el ARN, destruyendo el material genético de la célula.
¿Qué antioxidantes endógenos de naturaleza no enzimática existen?
Los antioxidantes endógenos de naturaleza no enzimática incluyen los tocoferoles (vitamina E) y las sustancias que contienen glutatión.
Para memorizar la defensa enzimática: el anión superóxido radical es neutralizado por la superóxido dismutasa, y el peróxido de hidrógeno por la glutatión peroxidasa.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cómo muere exactamente la célula durante la isquemia aguda?
Debido a la anoxia, se produce un déficit energético y se altera el funcionamiento de las bombas iónicas. Se acumula calcio en el interior de la célula, el cual activa proteasas y fosfolipasas dependientes de $Ca^{2+}$, que destruyen las membranas. El resultado es la necrosis (infarto o gangrena).
¿Qué papel desempeñan los radicales libres en un organismo sano?
Se forman en pequeñas cantidades como subproducto natural de la respiración celular. Además, los leucocitos utilizan estas moléculas reactivas como arma para destruir las bacterias fagocitadas.
¿Por qué la irradiación pulmonar interna conduce a una neumosclerosis progresiva?
Los radionúclidos provocan inflamación crónica y la salida de trasudado, lo que desencadena la fibrosis. El tejido conectivo en proliferación altera la circulación linfática y sanguínea, lo que hace que las partículas radiactivas queden retenidas en los pulmones durante aún más tiempo, cerrando el círculo vicioso.
Qué más repasar sobre el tema
- Diferencias morfológicas entre el infarto de coagulación y el infarto colicuativo
- Tipos de gangrena: seca y húmeda en la isquemia aguda
- Mecanismos de la peroxidación lipídica (POL) de las membranas celulares
- El papel de los macrófagos y neutrófilos en la lesión pulmonar por radiación
- Alveolitis fibrosante idiopática: etapas de desarrollo de la patología
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