Blancos primarios y vías clave de la patogenia
Los factores exógenos o endógenos dañinos actúan sobre los blancos celulares clave: la membrana citoplasmática, el retículo endoplásmico y las mitocondrias.
Se distinguen cinco vías patogénicas principales en el desarrollo de la necrosis:
- Déficit de ATP como consecuencia de la inhibición de la fosforilación oxidativa.
- Generación de especies reactivas del oxígeno (ERO) y desarrollo de estrés oxidativo.
- Alteración de la homeostasis del calcio con sobrecarga de iones $Ca^{2+}$ en el citoplasma.
- Desnaturalización de proteínas al unirse a la ubiquitina.
- Pérdida de la permeabilidad selectiva por parte de las membranas celulares.
Agotamiento energético y acidosis intracelular
La caída en la producción de compuestos macroérgicos en las mitocondrias conduce a la escisión de los residuos de ATP y al aumento de la concentración de AMP (adenosina monofosfato). El AMP activa la glucólisis anaerobia, lo que conlleva una rápida utilización y agotamiento de las reservas de glucógeno.
La intensificación de la glucólisis provoca la acumulación de ácido láctico (lactato). Junto con los fosfatos liberados durante la hidrólisis del ATP y de los fosfolípidos, el lactato causa acidosis intracelular (descenso del pH). La acidificación del citoplasma inhibe la mayoría de las enzimas, pero crea un entorno óptimo para las hidrolasas lisosomales, que desencadenan la autodigestión de los elementos celulares.
Cascada del calcio y destrucción de membranas
La entrada de iones libres de $Ca^{2+}$ desde el espacio extracelular, así como desde las cisternas del retículo endoplásmico y las mitocondrias, activa un grupo de enzimas destructivas:
- ATPasas: aceleran la descomposición de las últimas reservas de ATP, agravando el déficit energético.
- Fosfolipasas: escinden los fosfolípidos de las membranas citoplasmática y mitocondrial.
- Proteasas: destruyen el armazón proteico del citoesqueleto.
- Endonucleasas (DNasa, RNasa): llevan a cabo la hidrólisis del ADN y del ARN.
Paralelamente, la formación excesiva de ERO (oxígeno singlete, anión superóxido, radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno $H_2O_2$) provoca la peroxidación lipídica, inhibe las bombas catiónicas y altera el transporte de membrana. La pérdida de la permeabilidad selectiva también es propiciada por la acción del complemento, las perforinas, los virus líticos y la formación de aglutinaciones proteicas por hipoxia durante la isquemia.
El papel de la ubiquitina en la desnaturalización proteica
El daño celular inicia la síntesis de ubiquitina, una proteína de bajo peso molecular de 76 aminoácidos presente en todos los eucariotas. En presencia de ATP, la ubiquitina forma enlaces covalentes con los residuos de lisina de las proteínas, acortando su vida media debido a la denaturalización.
La acumulación de complejos de proteínas con ubiquitina conduce a la formación de marcadores morfológicos específicos:
- Cuerpos de Mallory en los hepatocitos durante la lesión hepática tóxica por alcohol.
- Cuerpos citoplasmáticos en las neuronas del SNC durante los procesos degenerativos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué cambios morfológicos ocurren en el núcleo durante la necrosis (cariólisis, picnosis, cariorrexis)?
Los cambios morfológicos del núcleo en la necrosis incluyen:
- Picnosis: retracción nuclear acompañada de hipercromatosis.
- Cariorrexis: fragmentación del núcleo.
- Cariólisis: disolución del núcleo y del citoplasma.
En la necrosis coagulativa aparecen inmediatamente hipercromatosis y cambios nucleares de tipo picnótico. En la necrosis colicuativa se suman posteriormente la cariólisis, la cariorrexis y la desintegración del núcleo y el citoplasma. Durante la necrosis se produce una degradación caótica del ADN.
¿Qué desenlaces de la necrosis se distinguen en la práctica clínica?
En la práctica clínica, los desenlaces de la necrosis se dividen en favorables y desfavorables.
Entre los desenlaces favorables se incluyen:
- Organización: sustitución de las masas necróticas por tejido conjuntivo con formación de una cicatriz.
- Encapsulación — delimitación de la zona necrosada mediante una cápsula de tejido conjuntivo.
- Petrificación: calcificación distrófica (depósito de sales de calcio).
- Osificación: formación de tejido óseo en el área de necrosis.
- Formación de quistes: formación de una cavidad en el lugar de un foco grande de reblandecimiento.
- Cicatriz glial: sustitución del defecto por tejido glial en el encéfalo.
Entre los desenlaces desfavorables se encuentra la supuración: licuefacción purulenta de la zona de necrosis (descomposición séptica).
La sigla A-C-F-M para memorizar la secuencia de la cascada: Acidosis (acumulación de lactato) → Calcio (salida de $Ca^{2+}$ al citoplasma) → Fermentos / Enzimas (activación de fosfolipasas, proteasas, nucleasas) → Membranolisis (destrucción de las cubiertas y necrosis).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se considera a los iones de calcio el mediador clave de la lesión celular irreversible?
Los iones $Ca^{2+}$ activan fosfolipasas, proteasas y endonucleasas dependientes de Ca²⁺, que destruyen los fosfolípidos de membrana, las proteínas del citoesqueleto y los ácidos nucleicos, llevando la lesión a una etapa irreversible.
¿Cómo influye la acidosis intracelular sobre las enzimas en la necrosis?
El descenso del pH inicia la inhibición de la actividad de la mayoría de las enzimas citoplasmáticas, pero al mismo tiempo activa las hidrolasas lisosomales ácidas, provocando la autólisis celular.
¿En qué situaciones clínicas desempeña un papel principal el estrés oxidativo?
La generación de ERO determina la patogenia de la necrosis de los neumocitos durante la oxigenoterapia (SDR del recién nacido), el daño por reperfusión en el infarto de miocardio y la muerte de los hepatocitos en la sobredosis de paracetamol.
Qué más repasar sobre el tema
- Especificidad del déficit de ATP en la necrosis isquémica de los cardiomiocitos
- Patogenia del síndrome de reperfusión durante la restauración del flujo sanguíneo
- Mecanismos de la acción directa de daño a la membrana por parte de los virus y el sistema del complemento
- Formación de cuerpos de Mallory en los hepatocitos como indicador de desnaturalización proteica
- El papel de las hidrolasas lisosomales en la autólisis tisular
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