Tres variantes de alteraciones de la apoptosis
La homeostasis tisular depende críticamente del equilibrio entre la mitosis y la muerte celular. Se distinguen tres escenarios principales de cambios patológicos:
- Apoptosis excesiva. La muerte celular predomina sobre la proliferación, lo que conduce a la pérdida de tejido funcional y atrofia. Este mecanismo se manifiesta claramente en la infección por VIH, formas fulminantes de hepatitis víricas B y C, isquemia miocárdica crónica y enfermedades neurodegenerativas.
- Apoptosis insuficiente. Las células sobreviven donde normalmente deberían morir. Esta es la base fundamental de los procesos hiperplásicos y de la oncología (especialmente en mutaciones del gen p53 y en carcinomas hormonosensibles de ovario, mama y próstata). Asimismo, la deficiencia de apoptosis conduce a enfermedades autoinmunes, ya que en el organismo persisten clones «prohibidos» de linfocitos B productores de autoanticuerpos.
- Apoptosis incompleta. Un estado específico caracterizado por el crecimiento tumoral. Debido a la ausencia de una fagocitosis adecuada, los cuerpos apoptóticos sufren autólisis. Los oncogenes celulares, citocinas y factores de crecimiento se liberan al medio circundante. Actúan como mitógenos potentes, estimulando la división de las células tumorales vivas vecinas.
Desencadenantes fisiológicos y sus fallos
Las células mueren bajo la acción de estímulos estrictamente definidos. Si estos mecanismos fallan o se alteran, surge la patología:
- Privación de factores de crecimiento. Sin señales de supervivencia específicas, se pone en marcha la vía mitocondrial de muerte. Se activan las proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2, mientras que la síntesis de factores protectores (Bcl-2, Bcl-XL) disminuye. Así mueren las células hormonosensibles sin hormonas, las neuronas ante la pérdida del factor de crecimiento nervioso y los linfocitos sin estimulación antigénica.
- Daño en el ADN. Normalmente, la proteína p53 frena el ciclo celular en la fase G1, dando tiempo para la reparación. Si el ADN no se puede reparar, p53 activa los sensores Bax y Bak, desencadenando la muerte. En caso de mutación o ausencia de p53, la célula sobrevive, acumula defectos genéticos y se maligniza.
- Acumulación de proteínas con plegamiento alterado. Las mutaciones, el envejecimiento, el estrés térmico o la deficiencia de oxígeno y glucosa provocan la acumulación de proteínas mal empaquetadas en el retículo endoplasmático (RE). Se desarrolla estrés del RE y la respuesta Unfolded Protein Response, cuyo resultado final es la activación de las caspasas. Este es el mecanismo clave de las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington y, probablemente, de la diabetes mellitus tipo 2.
Papel en la inmunidad y significado clínico
La apoptosis es fundamental para el funcionamiento del sistema inmunitario y la adaptación de los tejidos a las lesiones:
- Eliminación de linfocitos autorreactivos. Normalmente, los linfocitos capaces de atacar antígenos propios son destruidos. El fallo de este mecanismo de seguridad es el camino directo hacia la agresión autoinmune.
- Acción de los linfocitos T citotóxicos (LTC). Destruyen las dianas infectadas y tumorales eludiendo las vías clásicas. Los LTC liberan granzimas (proteasas que escinden directamente proteínas y activan caspasas) o se unen a receptores de muerte a través de FasL.
- Atrofia por obstrucción. La oclusión de los conductos excretores provoca la apoptosis del parénquima. Ejemplos clásicos: atrofia del páncreas y de las glándulas salivales parótidas, así como la hidronefrosis por obstrucción de los uréteres.
- Inflamación y reacciones inmunitarias. Las células del infiltrado mueren por apoptosis (linfocitos en la inflamación inmunitaria y leucocitos polimorfonucleares en la purulenta). La apoptosis también está en la base del rechazo de trasplantes y de la muerte de las células corticales del timo (por la acción de corticoesteroides o la inducción de tolerancia).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué cambios morfológicos ocurren en la célula en las diferentes etapas de la apoptosis?
Los cambios morfológicos en la apoptosis incluyen la retracción celular, la condensación de la cromatina y la fragmentación nuclear con la consiguiente formación de cuerpos apoptóticos.
- Formación de cuerpos apoptóticos: la descomposición de la célula en formaciones redondeadas eosinófilas. Cada cuerpo contiene un fragmento nuclear y un conjunto de orgánulos rodeados por una membrana de doble contorno.
- Fagocitosis: la rápida ingestión de los cuerpos formados por parte de las células vecinas y los macrófagos.
¿Qué caspasas se consideran iniciadoras y cuáles efectoras?
Las caspasas se dividen en iniciadoras, que ponen en marcha el proceso apoptótico, y efectoras, que destruyen directamente las estructuras celulares.
- Caspasas iniciadoras: incluyen la caspasa 8 (activada en la vía de los receptores) y la caspasa 9 (activada en la vía mitocondrial).
- Caspasas efectoras: incluyen la caspasa 3, que es activada por las caspasas iniciadoras y escinde diversas proteínas intracitoplasmáticas, asegurando la degradación de los componentes celulares.
¿Cómo se clasifican las proteínas de la familia Bcl-2 según su efecto sobre la apoptosis?
Las proteínas de la familia Bcl-2 se clasifican en dos grupos principales según su efecto sobre la apoptosis: proapoptóticas y antiapoptóticas.
- Proteínas proapoptóticas (Bid, Bax, Bak, Bcl-X_S): favorecen el inicio de la apoptosis.
- Proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-X_L, Mcl-1): inhiben la apoptosis.
El equilibrio entre estos homodímeros y heterodímeros determina el destino celular.
¿Qué receptores de muerte participan en la vía extrínseca de la apoptosis, además del receptor Fas?
En la vía extrínseca de la apoptosis, además del receptor Fas, participan otras moléculas de membrana de la familia de receptores de TNFα que contienen un dominio de muerte intracelular. Estas incluyen:
- Receptor TNF-R1 (p55, CD120a, DR1): interactúa con el ligando TNFα.
- Receptores DR4 y DR5: se unen al ligando específico TRAIL.
- Receptores DR3 y DR6: se activan al interactuar con el ligando TL1A.
La interacción de estos receptores con sus ligandos triméricos conduce al ensamblaje del complejo DISC y a la activación de la cascada de caspasas.
La sigla INN para los tipos de disregulación: Incrementada / Excesiva (conduce a la atrofia), No suficiente (conduce a tumores y autoinmunidad), No completada / Incompleta (la descomposición de los cuerpos estimula el crecimiento tumoral).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es el papel de la proteína p53 en la regulación de la apoptosis?
Evalúa la integridad del ADN. Ante daños críticos, p53 bloquea el ciclo celular e inicia la apoptosis mediante la activación de las proteínas Bax y Bak, previniendo el desarrollo de tumores malignos.
¿Cómo matan los linfocitos T citotóxicos a las células diana?
Utilizan granzinas, que penetran en la célula y activan directamente las caspasas efectoras. Una opción alternativa es la destrucción de la diana mediante la unión del ligando Fas (FasL) a los receptores Fas.
¿Qué ocurre en la apoptosis incompleta?
Los cuerpos apoptóticos no son fagocitados por los macrófagos, sino que sufren autólisis. A partir de ellos se liberan factores de crecimiento, citocinas y oncogenes, que estimulan la división de las células tumorales vecinas.
¿Por qué se produce el estrés del retículo endoplasmático?
Se desarrolla debido a la acumulación en el retículo endoplasmático de proteínas con una estructura espacial incorrecta en un contexto de hipoxia, envejecimiento, estrés térmico o mutaciones genéticas.
Qué más repasar sobre el tema
- La vía mitocondrial de la apoptosis y las funciones de la familia de proteínas Bcl-2
- Mecanismos moleculares de la respuesta a proteínas desnaturalizadas o mal plegadas (Unfolded Protein Response)
- Morfología de los cuerpos de Councilman en las lesiones hepáticas víricas
- El papel de la apoptosis en la formación de la tolerancia inmunológica en el timo
- La vía de los receptores en la apoptosis: interacción de Fas y FasL
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