Arquitectura de la molécula TLR
Los receptores tipo Toll son grandes proteínas transmembrana en cuya estructura se distinguen tres regiones clave:
- Extracelular (dominio LRR). Funciona como una «antena» que reconoce ligandos extraños. Contiene entre 19 y 25 regiones repetitivas ricas en leucina (Leucine-rich repeats). Espacialmente, este dominio está plegado en forma de herradura: su parte exterior consta de hélice $\alpha$ y la interior —que entra en contacto directo con el ligando— de láminas $\beta$.
- Región transmembrana. Se encarga de anclar el receptor en la bicapa lipídica y determina dónde funcionará exactamente: en la membrana celular o en la membrana de los gránulos intracelulares.
- Intracelular (dominio TIR). Es la parte de señalización del receptor (Toll/IL-1 receptor and resistance domain). Consiste en una lámina $\beta$ central rodeada por cinco hélices $\alpha$. Es responsable de transmitir la señal de activación al interior de la célula mediante la interacción con moléculas adaptadoras.
Clasificación y localización de los receptores
La ubicación de los TLR en la célula depende estrictamente de qué estructuras específicas del patógeno están programados para reconocer.
Receptores de superficie (en la membrana celular) Escanean el espacio extracelular en busca de componentes de las paredes celulares y flagelos de bacterias y hongos.
- TLR-1, TLR-2, TLR-6: Reconocen estructuras que contienen lípidos. Forman pares (heterodímeros) para un reconocimiento preciso. La combinación TLR-1/TLR-2 responde a lipopéptidos triacilados de bacterias grampositivas, mientras que TLR-2/TLR-6 reacciona a lipopéptidos diacilados.
- TLR-4: Se especializa en el lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas. Excepción: este receptor puede estar presente tanto en la membrana como en endolisosomas.
- TLR-5: Responde a la flagelina (proteína del flagelo de *Salmonella* y otras bacterias móviles).
- TLR-11: Reconoce la profilina de cepas uropatógenas de *Escherichia coli*.
Receptores intracelulares (en endosomas/lisosomas) Se localizan en las membranas del retículo endoplásmico y se desplazan a los fagolisosomas para reconocer ácidos nucleicos extraños.
- TLR-3: Reacciona al ARN bicatenario viral.
- TLR-7 y TLR-8: Reconocen el ARN monocatenario de los virus.
- TLR-9: Se dirige al ADN bacteriano y viral rico en tándems CpG no metilados.
Mecanismo de activación: del monómero al complejo
En estado de reposo, los receptores existen como moléculas individuales: monómeros. Tan pronto como el ligando se une al receptor, se produce la dimerización. Con mayor frecuencia se forman homodímeros (dos moléculas idénticas, por ejemplo, en el TLR-3).
Para capturar con éxito la diana, los receptores a menudo requieren ayudantes (correceptores). El ejemplo más claro es el reconocimiento en múltiples etapas del LPS bacteriano por el receptor TLR-4:
- El LPS se libera de la pared bacteriana.
- En la sangre, se une a la proteína sérica LBP.
- Este complejo se fija a la molécula de membrana CD14.
- El componente del LPS (lípido A) se sumerge en la parte hidrófoba de la molécula MD-2.
- Y solo entonces la molécula MD-2 (junto con el LPS) «encaja» perfectamente en la herradura interna del receptor TLR-4.
Por lo tanto, el propio TLR-4 no reconoce directamente la toxina bacteriana, sino una estructura compleja junto con MD-2.
¿Por qué los TLR de ácidos nucleicos están ocultos en el interior?
Los receptores TLR-3, 7, 8 y 9 orientan su parte de reconocimiento hacia el interior de los gránulos citoplasmáticos. Cuando la célula absorbe un patógeno por endocitosis, los receptores se movilizan desde el retículo endoplásmico hasta el fagolisosoma.
Dentro del fagolisosoma, los microorganismos son destruidos y su material genético queda accesible para los TLR. Esta localización oculta es un mecanismo protector. Previene el contacto de los receptores con los propios ácidos nucleicos del organismo, protegiéndonos de reacciones autoinmunitarias. El ADN y el ARN propios solo pueden llegar a los fagolisosomas en caso de una apoptosis celular patológica masiva.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué proteínas adaptadoras interactúan con el dominio TIR intracelular de los receptores tipo Toll?
Varias proteínas adaptadoras especializadas interactúan con el dominio TIR intracelular de los receptores tipo Toll para garantizar la transducción de señales.
- MyD88: la principal proteína adaptadora utilizada por todos los receptores excepto el TLR-3.
- TIRAP (Mal): participa en la transmisión de señales junto con MyD88.
- TRIF: proteína adaptadora que participa en la vía independiente de MyD88 (utilizada por TLR-3 y TLR-4).
- TRAM: adaptador adicional para el TLR-4 en la vía independiente de MyD88.
- Tollip: forma parte del complejo de moléculas a las que se transmite la señal desde el dominio TIR.
¿Qué ligandos endógenos (DAMP) son capaces de reconocer los receptores tipo Toll durante la lesión tisular?
Durante la lesión tisular, los receptores tipo Toll son capaces de reconocer diversos ligandos endógenos (DAMP), incluidas alarminas y ácidos nucleicos.
- Proteínas de choque térmico (HSP20, HSP40, HSP60, HSP70, HSP90, Hsp96): interactúan con TLR-2 y TLR-4; Hsp96 se encuentra entre los ligandos endógenos de TLR-2, y Hsp60 y Hsp70 de TLR-4.
- Proteína HMGB-1: figura entre los ligandos endógenos de TLR-4; HMGB-1 también forma parte de los inmunocomplejos que contienen cromatina mencionados para TLR-9.
- Componentes de la matriz extracelular: la fibronectina, el fibrinógeno y el ácido hialurónico figuran entre los DAMP asociados con el TLR-4.
- Ácidos nucleicos: el auto-ARN y las ribonucleoproteínas son reconocidos por TLR-3, TLR-7 y TLR-8; el auto-ADN, la cromatina y los inmunocomplejos que contienen cromatina por el TLR-9.
- Otras moléculas: las lipoproteínas se indican entre los ligandos endógenos de TLR-2/TLR-1, y las β-defensinas entre los ligandos endógenos de TLR-4.
¿Qué factores de transcripción se activan en la célula durante la transmisión de señales de los receptores tipo Toll?
Durante la transmisión de señales de los receptores tipo Toll, se activan cuatro factores de transcripción principales en la célula.
- NF-κB: factor clave responsable de la expresión de genes proinflamatorios.
- AP-1 (Activation protein 1): participa en la activación de múltiples genes responsables del desarrollo de la inflamación y la formación de la respuesta inmunitaria adaptativa.
- IRF3 (Interferon-regulatory factor 3): específico principalmente para la inducción de genes del interferón beta (IFNβ).
- IRF7 (Interferon-responding factor 7): específico principalmente para la inducción de genes del interferón alfa (IFNα).
Asimismo, el factor IRF5 participa en la inducción de genes de interferones de tipo I tras la activación a través de los TLR.
¿En qué células del sistema inmunitario se expresan los receptores tipo Toll?
Los receptores tipo Toll se expresan en una amplia gama de células del sistema inmunitario, observándose la mayor expresión en las células mieloides.
- Monocitos y macrófagos: expresan los TLR del 1 al 10.
- Células dendríticas: las subpoblaciones mieloides, plasmocitoides y linfoides portan diversas combinaciones de TLR.
- Granulocitos — neutrófilos y eosinófilos.
- Mastocitos (células cebadas) — expresan TLR-2, TLR-3 y TLR-4.
- Linfocitos — linfocitos T, linfocitos B, células asesinas naturales (células NK) y linfocitos T reguladores naturales.
¿Qué citocinas son sintetizadas por las células mieloides como resultado de la activación de los receptores tipo Toll?
Como resultado de la activación de los receptores tipo Toll, las células mieloides sintetizan diversos grupos de citocinas.
- Citocinas proinflamatorias — factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina-1 (IL-1, IL-1β), interleucina-6 (IL-6).
- Interleucina-12 (IL-12) — es el nexo de unión entre la inmunidad innata y la adaptativa, producida por macrófagos y células dendríticas.
- Interferones de tipo I — interferón alfa (IFNα) e interferón beta (IFNβ), sintetizados durante la activación de los TLR intracelulares (por ejemplo, por células dendríticas plasmocitoides).
- Quimiocinas — su síntesis es inducida por la acción directa de los patógenos a través de los TLR.
Los TLR superficiales (1, 2, 4, 5, 6, 11) «exploran» los microbios desde el exterior (paredes y flagelos). Los intracelulares (3, 7, 8, 9) «leen» el código genético (ADN y ARN) dentro de los fagolisosomas.
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué estado se encuentran los TLR antes del encuentro con el patógeno?
En las células en reposo, los receptores se encuentran como monómeros inactivos. Se ensamblan en dímeros solo al unirse al ligando.
¿Es capaz el TLR-4 de reconocer por sí solo el LPS bacteriano?
No. Se requiere un complejo multimolecular para la transmisión de la señal: los correceptores CD14 y MD-2. De hecho, el TLR-4 entra en contacto con la molécula MD-2 unida al LPS.
¿Pueden los TLR reaccionar ante los propios tejidos del organismo?
Sí, algunos receptores (por ejemplo, TLR-2, 4) son capaces de reconocer los DAMP («patrones moleculares asociados a daño» o patrones de peligro) o proteínas de choque térmico liberadas durante el daño a las células propias.
Qué más repasar sobre el tema
- Cambio en el perfil de expresión de TLR bajo la influencia de citocinas
- Estructura y funciones del dominio TIR en la transducción de señales
- Especificidad de la formación de heterodímeros TLR-1/2 y TLR-2/6
- Receptores scavenger y su papel en la eliminación de células apoptóticas
- Receptores de tipo C-lectina de las células mieloides
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