Mecanismo de formación y funcionamiento del inflamasoma
La síntesis de mediadores proinflamatorias comienza con la acción del factor de transcripción NF-κB, que activa los genes correspondientes en el núcleo celular. Sin embargo, para ciertos mediadores, como las citocinas de la familia IL-1 (y especialmente la IL-1β), la simple síntesis no es suficiente. La célula los produce en forma de moléculas precursoras inactividades.
Para que el precursor adquiera actividad funcional, se requiere un proceso de escisión: el procesamiento. Este proceso se lleva a cabo mediante un complejo multoproteico citosólico: el inflamasoma.
El proceso de ensamblaje y funcionamiento del complejo incluye las siguientes etapas:
- Los receptores citosólicos NALP, pertenecientes a la familia NLR, reconocen señales de peligro intracelulares.
- Los receptores NALP, los factores auxiliares y la molécula de procaspasa se ensamblan en una estructura única. El ensamblaje es posible gracias a que todas estas proteínas contienen en su estructura un dominio CARD específico.
- Dentro del inflamasoma ensamblado se produce la activación de la enzima caspasa 1.
- La caspasa 1 activada escinde el segmento inhibidor del precursor de la IL-1β, liberando la citocina activa.
Papel de los receptores y correceptores en la activación
Las células mieloides de la inmunidad innata se activan predominantemente a través de los receptores TLR y NLR. No obstante, otros receptores de reconocimiento de patrones (PRR) también desempeñan un papel importante. A menudo no son capaces de activar la célula por sí solos, pero actúan como potentes correceptores.
- Integrinas: Al ser moléculas de adhesión, están funcionalmente relacionadas con las tirosincinasas y las moléculas que contienen motivos ITAM. Esto les permite participar en la activación de factores de transcripción cruciales: NF-κB y AP-1.
- Receptores de tipo lectina C: La mayoría de ellos solo auxilia a la activación dependiente de TLR. Una excepción y un claro ejemplo de funcionamiento autónomo es el receptor Dectin-1.
| Característica | Descripción del receptor Dectin-1 |
|---|---|
| Estructura | Contiene una secuencia ITAM en su región citoplasmática |
| Ligando | Se une a los β-glucanos presentes en la pared celular de los hongos levaduriformes |
| Efectos | Desencadena la expresión de los genes de la COX-2 y la producción de citocinas (TNFα, IL-6, IL-23) |
| Valor | Desempeña un papel central en la defensa inmunitaria contra las infecciones fúngicas |
Amplificación de la respuesta inflamatoria
Las vías de señalización activadas por citocinas proinflamatorias son sorprendentemente similares a la transmisión de señales dependiente de MyD88, característica de los TLR.
Por ejemplo, las vías del receptor de IL-1 y de los TLR son prácticamente idénticas. Esto se debe a que las porciones intracelulares de ambos receptores presentan el mismo dominio TIR (Toll/IL-1 receptor and resistance domain). A su vez, la transmisión de señales del TNFα involucra a los factores TRAF2 y TRAF3, lo que establece conexiones cruzadas con las vías de los TLR y TNFR.
Dicha similitud estructural y funcional conduce a la amplificación de la respuesta. Cuando un patógeno actúa sobre las células en el foco de infección, se liberan citocinas. Estas citocinas, al actuar sobre otras células de la inmunidad innata, reproducen a distancia los efectos del contacto directo con el patógeno, pero ya a una escala significativamente mayor. De este modo, las citocinas actúan como factores de amplificación de la respuesta primaria frente a patrones asociados a patógenos (PAMP).
Funciones no inflamatorias de las células de la inmunidad innata
El proceso descrito anteriormente con la participación del inflamasoma y la liberación de mediadores es la vía clásica de activación (característica principalmente de los macrófagos). Su objetivo principal es desencadenar la inflamación y destruir el patógeno.
Sin embargo, las células dendríticas y los macrófagos residentes en los tejidos también son capaces de poner en práctica escenarios de respuesta alternativos. Sus funciones también incluyen:
- Mantenimiento de la homeostasis tisular.
- Estimulación de la regeneración de los tejidos dañados.
- Estricta limitación y supresión de reacciones inflamatorias excesivas.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Los precursores de qué citocinas proinflamatorias son escindidos por la caspasa 1?
La caspasa 1 escinde la molécula precursor inactiva de las citocinas de la familia IL-1, especialmente la pro-IL-1β, dando lugar a la formación de IL-1β funcionalmente activa.
¿Qué forma de muerte celular programada induce la activación del inflamasoma?
La activación del inflamasoma y de la caspasa 1 asociada a este induce piroptosis. Se trata de un tipo regulado de muerte celular que se acompaña de una inflamación pronunciada.
Durante el proceso de piroptosis se liberan de la célula:
- DAMPs: moléculas endógenas liberadas en caso de lesión tisular.
- Citocinas proinflamatorias: interleucina-1β (IL-1β) e interleucina-18 (IL-18).
A diferencia de la apoptosis, que transcurre sin la salida al exterior del contenido celular y no causa inflamación, la piroptosis se caracteriza por una liberación masiva de mediadores y el desarrollo de una respuesta inflamatoria.
¿De qué tres componentes obligatorios consta el complejo clásico del inflamasoma?
El complejo supramolecular del inflamasoma está formado por tres grupos principales de componentes, cada uno de los cuales posee en su estructura un dominio CARD:
- Receptores citosólicos: receptores intracelulares de reconocimiento de patrones de la familia NLR (por ejemplo, NALP, NOD1, NOD2, IPAF). Son los responsables del reconocimiento de los PAMP.
- Procaspasa: la forma inactiva de la enzima (caspasa 1), que se activa tras el ensamblaje del complejo.
- Otros factores: moléculas adicionales que participan en la formación de la estructura.
El ensamblaje de estos componentes en una estructura temporal única conduce a la activación de la caspasa 1 y al posterior procesamiento de las citocinas proinflamatorias.
Para memorizar la composición del inflamasoma, utiliza la regla de las tres C: el Complejo es ensamblado por receptores, Contacta a través del dominio CARD y utiliza la Caspasa 1.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la activación del gen a través de NF-κB no es suficiente para la IL-1β?
El factor NF-κB desencadena únicamente la síntesis de la molécula precursor inactiva. Para adquirir actividad biológica, dicha molécula requiere un procesamiento enzimático (la escisión de un segmento sobrante), el cual es llevado a cabo por la caspasa 1 dentro del inflamasoma.
¿Qué tienen en común las estructuras de los componentes del inflamasoma?
Todos los elementos del complejo —los receptores citosólicos NALP, las moléculas de procaspasa y los factores auxiliares— poseen en su estructura un dominio CARD específico, a través del cual se unen entre sí.
¿Cómo se relacionan entre sí los receptores de IL-1 y TLR?
Sus vías de señalización intracelular son completamente idénticas, ya que la porción citoplasmática de ambos receptores contiene el dominio TIR (Toll/IL-1 receptor and resistance domain). Esto asegura una potente amplificación de la respuesta inflamatoria.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y funciones del dominio TIR en la transducción de señales
- Mecanismo de activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1
- El papel de las integrinas como correceptores con motivos ITAM
- Inmunidad antifúngica: receptor Dectin-1 y β-glucanos
- Vías de señalización cruzada del TNFα con la participación de TRAF2 y TRAF3
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