Principios generales de la interacción con receptores
La acción de diversos ligandos (tanto patógenos extraños como citocinas endógenas) sobre los receptores de las células de la inmunidad innata desencadena una cascada compleja de procesos.
En primer lugar, se activa la endocitosis, un mecanismo de absorción y digestión de agentes extraños. A continuación se produce la activación, que consiste en la movilización de las reservas defensivas intracelulares y la secreción activa de factores que regulan la respuesta inmunitaria. La vía específica de desarrollo de la reacción depende de la naturaleza de la señal primaria.
Principales variantes de activación de macrófagos
Dependiendo de los factores desencadenantes, se distinguen tres vías clave de polarización de los macrófagos, cada una caracterizada por su propio conjunto de productos secretores, enzimas y marcadores de superficie.
1. Activación clásica
Está orientada a la destrucción agresiva de la amenaza.
- Señal activadora: Interferón gamma (INFγ) en combinación con el factor de necrosis tumoral (TNF) a través de los receptores tipo Toll (TLR).
- Perfil enzimático: Aumento drástico de la óxido nítrico sintasa (NOS) y caída de los niveles de arginasa.
- Marcadores de superficie: Aumento de la expresión de MHC-II y CD86, pero disminución de los receptores de manosa y Fcγ-RII.
- Secreción: Citocinas proinflamatorias (↑TNF, ↑IL-12, IL-1, IL-6) y quimiocinas (IP-10, MIP-1α, MCP-1).
- Efecto biológico: Potenciación de la actividad bactericida y tumoricida, junto con una presentación activa de antígenos.
2. Activación alternativa
Está orientada a la supresión de la inflamación y la restauración de la homeostasis.
- Señal activadora: Interleucinas IL-4 e IL-13.
- Perfil enzimático: Alta actividad de la arginasa con supresión de la óxido nítrico sintasa.
- Marcadores de superficie: Aumento en el número de receptores de manosa, receptores basureros (scavenger) y CD23 (con reducción de CD14).
- Secreción: Factores antiinflamatorios (↑IL-1RA, IL-10) y quimiocinas (PARC-1, MDC, TARC).
- Efecto biológico: Aceleración de la regeneración de los tejidos dañados, supresión de la proliferación de células T y disminución notable de la capacidad bactericida.
3. Activación tipo II
Una vía reguladora específica.
- Señal activadora: Complejos de inmunoglobulina G (IgG) junto con TLR, CD40 o CD44.
- Enzimas y marcadores: Disminución de la óxido nítrico sintasa. En la membrana aumenta la cantidad de MHC-II y CD86.
- Secreción: Alto nivel de IL-10 con reducción de IL-12 (también se liberan TNF, IL-1, IL-6). Las quimiocinas secretadas aún se desconocen.
- Efecto biológico: Actividad antiinflamatoria pronunciada y estimulación de la producción de anticuerpos.
Peligro biológico: DAMP y alarminas
La concepción moderna de la defensa se basa en el concepto de señales de peligro endógenas. El sistema inmunitario responde no solo a microbios externos, sino también a signos de destrucción interna.
- DAMP (Danger-associated molecular patterns / patrones moleculares asociados a peligro) son moléculas que el organismo percibe como señales de alarma. El término se creó por analogía con los PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos).
- Las alarminas son un grupo especial de sustancias endógenas que sirven como portadoras físicas de estas señales. Están ampliamente representadas en las células normales, pero permanecen ocultas en su interior hasta que se produce una catástrofe.
Características de las alarminas:
- Se expresan intensamente solo en caso de daño tisular necrótico y estrés celular.
- Durante la muerte celular programada (apoptosis), las alarminas no se liberan de manera estricta, por lo que la apoptosis transcurre sin inflamación.
- Su objetivo principal es el sistema inmunitario (activando con mayor frecuencia a las células dendríticas).
- El mecanismo de acción se lleva a cabo a través de receptores que en ocasiones resultan ser comunes con los receptores para los PAMP microbianos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué moléculas endógenas específicas pertenecen a las alarminas?
- Proteínas de choque térmico (HSP): las alarminas más conocidas; las variantes en mamíferos incluyen HSP20, HSP40, HSP60, HSP70 y HSP90.
- Proteína HMGB1: una proteína de unión a la cromatina ampliamente distribuida que se libera durante la muerte celular necrótica.
- Ácido úrico: se libera durante el daño celular, formando cristales de urato monosódico.
- Proteínas S100: una familia de calgranulinas que forman un gran grupo de alarminas.
- Otras alarminas: proteínas bactericidas como defensinas y catelicidinas, galectinas, timosinas, anexinas, así como la IL-1α citoplasmática y de membrana.
¿Qué factores de transcripción regulan la activación clásica de los macrófagos?
- Factor NF-κB: se activa al unirse PAMP a los TLR en los macrófagos a través de la proteína adaptadora MyD88, así como en el marco del mecanismo de estimulación por contacto a través de CD40.
- Factor c-Jun: se pone en marcha como resultado de la activación de la rama dependiente de Rac de la cascada de MAP cinasas durante el mecanismo de estimulación por contacto.
- Factor STAT1: se activa por las cinasas Jak1 y Jak2 mediante el mecanismo citosólico mediado por la unión del IFNγ a su receptor.
¿Qué receptores de las células de la inmunidad innata reconocen PAMP y DAMP?
- Receptores tipo Toll (TLR) reconocen PAMP; para las alarminas se indica la interacción de HSP con TLR-2 y TLR-4.
- Receptores tipo NOD (NLR) reconocen peptidoglicanos; los NALP participan en la formación del inflamasoma.
- Receptores tipo RIG (RLR) reconocen ARN viral extraño.
- Receptores basureros (Scavenger) se unen a lipoproteínas, lipopolisacáridos, ácido lipoteicoico y células apoptóticas.
- Las fuentes también señalan la presencia de receptores propios para las alarminas, aunque no se proporciona una lista completa y específica de dichos receptores.
¿Qué tipos de macrófagos tisulares existen en el cuerpo humano?
- Células de Kupffer: macrófagos estrellados del hígado, ubicados entre los vasos sanguíneos y los hepatocitos.
- Macrófagos alveolares: macrófagos de los pulmones capaces de migrar hacia la luz alveolar (también se distinguen los pleurales y peritoneales).
- Microglía: macrófagos residentes del sistema nervioso central.
- Células mesangiales — macrófagos renales.
- Osteoclastos — macrófagos del tejido óseo.
- Otros tipos incluyen histiocitos del tejido conjuntivo, células sinoviales de tipo A en las articulaciones, macrófagos del timo y de los órganos linfoides secundarios.
La clásica destruye (la sintasa de NO está activa, las bacterias mueren), la alternativa salva (la arginina está activa, se produce la regeneración).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la principal diferencia enzimática entre las vías clásica y alternativa?
Durante la activación clásica, aumenta el nivel de sintasa de NO y disminuye la arginina, mientras que en la alternativa ocurre lo contrario: predomina la arginina con una sintasa de NO reducida.
¿Se liberan alarminas durante la muerte celular natural (apoptosis)?
No. Las alarminas se expresan exclusivamente durante el daño necrótico y el estrés celular, pero estrictamente nunca durante la apoptosis.
¿Qué receptores están implicados en la activación de tipo II?
La activación de tipo II se desencadena a través de la interacción de complejos de IgG con receptores TLR, CD40 o CD44.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de fagocitosis y endocitosis de agentes extraños
- Papel y tipos de receptores tipo Toll (TLR) en la respuesta inmune
- PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos
- Citoquinas y quimocinas: clasificación y funciones
- Presentación de antígenos y el papel de las moléculas MHC-II
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