Evolución de los conceptos sobre el reconocimiento de lo «extraño»
Hasta finales de la década de 1980, en la ciencia dominaba la opinión de que la capacidad de reconocer agentes extraños pertenecía exclusivamente a los linfocitos. Se creía que estos respondían de manera puntual a antígenos individuales, mientras que las células mieloides (por ejemplo, los fagocitos) simplemente destruían cualquier célula sin ningún tipo de reconocimiento específico.
El concepto moderno, desarrollado por los científicos Ch. Janeway (Ch. Janeway) y R. Medzhitov, cambió radicalmente esta perspectiva. Se basa en la idea de la interacción entre la inmunidad innata y la adaptativa a través del mecanismo de reconocimiento de patrones. El término inglés pattern en este contexto se traduce como «patrón» o «modelo». Las células de la inmunidad innata no reconocen moléculas únicas, sino grupos químicos típicos característicos de microorganismos extraños y peligrosos. Estas estructuras universales recibieron el nombre de patrones moleculares asociados a patógenos, o PAMP (
Características principales de los PAMP
Para que una molécula pueda servir como un marcador fiable para el sistema inmunitario, debe poseer tres características clave:
- Extrañeza. El patrón molecular es característico de toda una especie de microorganismo y no de un individuo en concreto.
- Relación con la patogenicidad. La presencia de estas estructuras indica directamente el peligro potencial y las propiedades patógenas del microbio.
- Conservación. Son elementos estables que resultan críticos para la supervivencia de bacterias o virus, por lo que cambian muy rara y débilmente durante el proceso evolutivo.
Precisamente esta combinación de propiedades otorga al sistema inmunitario una enorme ventaja: utilizando un conjunto muy limitado de receptores, es capaz de detectar la amenaza sin errores en las etapas más tempranas.
Clasificación de los receptores de reconocimiento de patrones
Los receptores de la inmunidad innata que interactúan con los PAMP se clasifican según su localización. Dicha división permite al organismo controlar todas las vías posibles de penetración de la infección.
1. Receptores de membrana
Se encuentran en la superficie celular, lo que asegura la detección de PAMP en el medio extracelular y la transmisión instantánea de la señal («alerta») hacia el interior.
- Receptores tipo Toll (TLR 1–11): unen patrones moleculares asociados a patógenos y activan las células de la inmunidad innata.
- Lectinas C: reconocen residuos de carbohidratos; su función principal es la internalización (captación) de la diana.
- Receptores Scavenger («barredores» o basureros): unen lipoproteínas, lipopolisacáridos, ácido lipoteicoico y células apoptóticas propias para su posterior internalización.
- Integrinas: reaccionan ante receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas y proteínas de la matriz extracelular, encargándose de la adhesión y la movilidad.
2. Receptores intracelulares (citosólicos)
Se ubican en el citosol o en las membranas de gránulos intracelulares. Son vitales para combatir patógenos intracelulares cuyos patrones no son visibles desde el exterior.
- Receptores tipo NOD (NLR): detectan peptidoglicanos.
- Receptores tipo RIG (RLR): reconocen ARN extraño.
- DAI: reaccionan ante fragmentos de ADN.
Todos los receptores intracelulares cumplen la función de activar las células de la inmunidad innata.
3. Receptores solubles (secretados)
A estos pertenecen los factores humorales clásicos que circulan en los líquidos corporales.
- Pentraxinas: unen PAMP, inmunoglobulinas, proteínas de la matriz, histonas, etc. Aseguran la quimiotaxis y la activación del complemento.
- Colectinas: reconocen residuos de carbohidratos y fragmentos Fc de inmunoglobulinas (activación del complemento).
- Componentes del complemento: reaccionan ante proteínas y polisacáridos, desencadenando la opsonización, la citólisis y la quimiotaxis.
- Ficolinas: unen polisacáridos, TGF-β y proteínas de membrana, facilitando la opsonización.
Descubrimiento de los receptores tipo Toll
El descubrimiento de los TLR (Toll-like receptors) marcó un punto de inflexión en la inmunología. Inicialmente, el gen Toll (su nombre proviene de una interjección alemana que expresa sorpresa) fue descrita por primera vez en la mosca de la fruta *Drosophila* como el gen responsable de la correcta orientación dorsoventral del cuerpo del embrión.
Más tarde, los investigadores descubrieron su enorme importancia patogenética: se vio que las mutaciones en los genes Toll en la *Drosophila* provocan una pérdida total de la resistencia a las infecciones fúngicas. Basándose en estos datos, R. Medzhitov y colaboradores descubrieron homólogos de los genes Toll y sus productos proteicos en mamíferos. Estos fueron denominados receptores tipo Toll y hoy en día se reconocen como un componente crucial del sistema inmunitario innato.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué ligandos específicos reconocen los distintos tipos de receptores tipo Toll (TLR1–TLR11)?
Los diferentes tipos de receptores tipo Toll reconocen componentes estructurales específicos de los microorganismos y moléculas endógenas.
- Receptores tipo Toll 1 y 2 (TLR1, TLR2) — triacil-lipopéptido.
- Receptores tipo Toll 2 y 6 (TLR2, TLR6) — diacil-lipopéptido de micoplasmas.
- Receptor tipo Toll 4 (TLR4) — lipopolisacárido de bacterias gramnegativas, proteína de choque térmico HSP60, fibronectina, fibrinógeno, ácido hialurónico.
- Receptor tipo Toll 5 (TLR5) — flagelina.
- Receptor tipo Toll 11 (TLR11) — patrones de bacterias uropatógenas.
Los receptores intracelulares (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) se especializan en el reconocimiento de ácidos nucleicos. Para el TLR10 no se especifican ligandos concretos.
¿Qué vías de señalización intracelular y factores de transcripción se activan al unirse los PAMP a los TLR?
Cuando los PAMP se unen a los TLR, se activan dos vías principales de transducción de señales y los factores de transcripción asociados a ellas.
- Vía dependiente de MyD88 — transmisión de señal a través de las proteínas adaptadoras MyD88 y Mal, con la posterior activación de la cascada IRAK/IRAK4 → TRAF6 → TAK1.
- Vía independiente de MyD88 — característica de los TLR3 y TLR4; utiliza el adaptador TRIF, y para el TLR4 también TRAM. A través de RIP1 se activa el NF-κB, y a través de TRAF3, TBK1 e IKKε se activa el IRF3.
- Cascada de MAP cinasas: TAK1 activa JNK y p38, que participan en la formación del factor de transcripción AP-1.
- NF-κB — activa genes de citocinas proinflamatorias.
- AP-1 — participa en la activación de genes con importancia inmunológica.
- IRF3 — activa genes de interferones, en mayor medida el IFN-β.
- IRF7 — activa el gen del IFN-α; en las fuentes también se indica su participación en la activación de los genes del IFN-α y el IFN-β.
¿Qué células del organismo expresan específicamente receptores de reconocimiento de patrones?
Los receptores de reconocimiento de patrones se expresan en un amplio espectro de células del sistema inmunitario y de los tejidos de barrera.
- Células de la inmunidad innata — monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, células asesinas naturales (NK), células dendríticas.
- Células de la inmunidad adaptativa — linfocitos B, linfocitos T y linfocitos T reguladores naturales.
- Células «no profesionales»: endotelio vascular y células epiteliales de los tejidos de barrera.
Los receptores de tipo C-lectina se encuentran principalmente en células con alta capacidad de pinocitosis (células dendríticas inmaduras) y fagocitosis (monocitos, macrófagos).
Para memorizar la localización de los receptores, imagine una fortaleza: los de membrana son los vigías en las murallas (TLR, lectinas C), los intracelulares son la guardia interior en las habitaciones (NLR, RLR) y los solubles son las patrullas que deambulan por los alrededores (pentraxinas, complemento).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia clave entre el reconocimiento de patrones y el de antígenos?
El reconocimiento de patrones es evolutivamente más antiguo, de estructura más simple y funciona de manera fiable sin riesgo de agresión autoinmunitaria. Sin embargo, a diferencia de la respuesta a los antígenos, no genera memoria inmunológica.
¿Para qué sirven los receptores Scavenger?
Son receptores «basurero» (scavenger) que se unen a lipopolisacáridos bacterianos y ácidos lipoteicoicos, así como a lipoproteínas propias y células apoptóticas, asegurando su captación (internalización).
¿Qué receptores responden a los patógenos intracelulares?
Esta función la realizan los receptores citosólicos: los de tipo NOD (NLR) se unen a peptidoglucanos, los dependientes de RIG (RLR) al ARN y los receptores DAI responden al ADN. Todos ellos activan las células inmunitarias.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de interacción entre la inmunidad innata y adaptativa
- Caracterización detallada de los ligandos de los receptores tipo Toll (TLR 1-11)
- Factores humorales de la inmunidad innata: proteínas de fase aguda y complemento
- Internalización de patógenos: papel de las C-lectinas y receptores scavenger
- Transducción de señales intracelulares durante la activación de los receptores de reconocimiento de patrones
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