Principio general de la transmisión de señales
La activación de una célula inmune requiere la activación de ciertos genes. La señal para ello se origina en la membrana cuando un receptor de reconocimiento de patrones se une a una molécula microbiana (PAMP).
La porción extracelular del TLR cambia de forma, y este cambio se transmite al dominio TIR interno. A partir de él, se forma una cadena de señalización en el citoplasma compuesta por dos tipos de moléculas:
- Proteínas adaptadoras (MyD88, TRIF, TIRAP, TRAM): actúan como «adaptadores» moleculares que conectan los eslabones de la cadena.
- Quinasas: enzimas que fosforilan proteínas diana, pasándolas a un estado activo.
El objetivo final de este relevo son los factores de transcripción nucleares. Estos se unen al ADN y desencadenan la síntesis de citocinas. En una célula en reposo, estos factores están ausentes o firmemente bloqueados por inhibidores.
Vía clásica y el factor NF-κB
Casi todos los receptores (excepto el TLR-3) utilizan la vía basada en el adaptador MyD88. Este actúa como puente entre el receptor y la enzima IRAK-4. Posteriormente, la señal continúa en cascada a través de IRAK-1, la ubiquitina ligasa TRAF6 y la quinasa TAK1.
A continuación, se activa una enzima crucial: la tirosina fosfatasa IKK.
- En el citoplasma de una célula en reposo, el principal factor inflamatorio NF-κB está fuertemente unido a la proteína inhibidora IκB.
- El complejo IKK fosforila a este inhibidor.
- Al IκB fosforilado se le añaden marcas de ubiquitina y es enviado al proteasoma para su degradación.
- El dímero NF-κB liberado se traslada al núcleo y «activa» una potente síntesis de moléculas proinflamatorias.
Bifurcación de cascadas: MAP-quinasas e interferones
La señal puede seguir rutas alternativas, generando una respuesta celular flexible.
Cascada de MAP cinasas: a nivel de la cinasa TAK1, la vía puede ramificarse activando las MAP cinasas de serina-treonina de primer nivel (JNK, p38). Esto conduce al ensamblaje del factor AP-1, que es importante tanto para la inflamación actual como para la inmunidad adaptativa posterior.
Vía independiente de MyD88: Es característica de los TLR-3 y TLR-4. En ella no interviene la proteína MyD88, sino que su función la realiza el adaptador TRIF. Este puede activar al NF-κB a través de la enzima RIP1 o poner en marcha la rama con participación de TRAF3. La segunda rama activa el factor de transcripción IRF3, lo que induce a la célula a sintetizar interferón beta (IFNβ).
Receptores endolisosomales: Los TLR-7, 8 y 9 se encuentran en el interior de los endolisosomas y detectan parásitos intracelulares y virus. Funcionan a través de MyD88, pero forman un complejo perirreceptor complejo que activa adicionalmente al factor IRF7. Este migra al núcleo, donde activa los genes del interferón alfa (IFNα).
Tolerancia y receptores citosólicos NLR
El sistema inmune debe detener la inflamación a tiempo. Cuando un TLR de membrana se une a su ligando, con el tiempo se internaliza (penetra en la célula) y pierde el contacto con la proteína MyD88. Se produce la tolerancia: la célula deja de responder temporalmente (durante 2-3 días) al mismo patógeno.
Si el patógeno logra penetrar directamente en el citosol, es detectado por otros receptores: la familia NLR (por ejemplo, NOD1/2). Estos reconocen los muramilpéptidos bacterianos y utilizan la enzima RICK para activar el IKK y las MAP-quinasas. La diferencia fundamental entre los NLR y algunos TLR es que no inducen la activación de los genes de interferones.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué patrones (PAMP) reconocen específicamente los receptores TLR-2, TLR-3, TLR-4 y TLR-9?
Los receptores TLR-2, TLR-3, TLR-4 y TLR-9 reconocen de manera específica diversas estructuras lipídicas, carbohidratos y ácidos nucleicos de los patógenos.
- TLR-2: en complejo con TLR-1, reconoce triacil-lipopéptidos, peptidoglicano, ácidos teicoicos y lipoteicoicos, zimosan, lipoarabinomanano y porinas; en pareja con TLR-6, reconoce diacil-lipopéptidos.
- TLR-3: reconoce ARN bicatenario (ARNbv) de los virus.
- TLR-4: reconoce el lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram negativas (en complejo con MD2) y la proteína de choque térmico HSP60.
- TLR-9: reconoce regiones de ADN enriquecidas con secuencias CpG no metiladas de bacterias y virus.
¿Qué receptores pertenecen a la familia NLR y qué vías de señalización activan?
A la familia de receptores citoplasmáticos de reconocimiento de patrones NLR pertenecen NOD1, NOD2, NALP1, NALP3 e IPAF.
- NOD1 y NOD2: activan el factor RICK, lo que conduce a la activación del complejo IKK y la consiguiente formación del factor de transcripción NF-κB, además de desencadenar la cascada de MAP-quinasas con la producción del factor AP-1. Cabe destacar que no se produce la activación de los genes de interferones.
- NALP1, NALP3 e IPAF: participan en la formación del inflamasoma, en cuyo interior se activa la caspasa-1, necesaria para el procesamiento de citocinas proinflamatorias.
«TRIF viaja con TRIF»: el receptor TLR-3 es el único de toda la familia que no utiliza en absoluto la vía dependiente de MyD88, sino que transmite la señal exclusivamente a través del adaptador TRIF.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se considera único el receptor TLR-4?
Es capaz de utilizar ambas cascadas de señalización principales. Primero actúa como un receptor dependiente de MyD88 en la membrana y, tras la internalización, como uno independiente de MyD88 (a través de TRIF y TRAM) formando parte del endosoma.
¿Cuál es el objetivo principal de la activación de NF-κB y AP-1?
Su tarea principal es transformar la célula en una célula efectora: desencadenar la síntesis de citocinas, moléculas coestimuladoras, factores bactericidas y de adhesión necesarios para el desarrollo de la inflamación.
¿En qué se diferencian funcionalmente los TLR de membrana y los endolisosomales?
Los receptores de membrana reconocen microbios extracelulares y estimulan la inflamación clásica. Los endolisosomales responden a agentes intracelulares (virus) y adicionalmente activan la síntesis de interferones (IRF7) para la protección antiviral.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y funciones del dominio TIR intracelular
- Papel de las MAP-quinasas y del factor de transcripción AP-1
- Activación de los factores IRF3 e IRF7 y síntesis de interferones
- Mecanismos de degradación del inhibidor IκB en el proteasoma
- Transmisión de señales a partir de los receptores citosólicos de la familia NLR
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