Inicio: del receptor a las primeras quinasas
El inductor inicial de la activación es el estímulo antigénico. Dado que el propio receptor de membrana (TCR) no puede migrar al núcleo, la célula utiliza el principio de transmisión de señales en cascada. La interacción del complejo MHC-antígeno con el TCR y el correceptor (CD4) provoca cambios conformacionales en el complejo.
Esto pone en funcionamiento a las tirosincinasas proximales asociadas a la membrana de la familia Src: las enzimas Lck (unida a CD4) y Fyn (unida a CD3). Curiosamente, en la célula en reposo, la enzima Lck se encuentra bloqueada en un estado plegado (debido a la fosforilación del residuo de tirosina inhibidor Y505). Para que la quinasa se active, la fosfatasa CD45 escinde el grupo fosfato, la molécula se despliega y su centro activo queda accesible. La tarea principal de estas primeras quinasas es fosforilar los motivos ITAM específicos en las regiones intracelulares de las cadenas polipeptídicas del complejo receptor.
Cadena zeta y la bifurcación de vías (ZAP-70 y LAT)
Un papel especial en la transmisión de la señal lo desempeña la cadena ζ (cadena zeta) del receptor TCR, que porta tres secuencias ITAM consecutivas. El nivel de su fosforilación determina directamente el destino del linfocito T:
- 0 grupos: apoptosis;
- 1 grupo: unión de un ligando de baja afinidad, supervivencia de la célula en reposo;
- Todos los grupos: unión de un ligando de alta afinidad durante un contacto prolongado, inicio de la activación.
A las regiones fosforiladas se une la tirosincinasa ZAP-70, perteneciente a la familia Syk. Al ser activada por la quinasa Lck, transfiere la señal a la proteína adaptadora de membrana LAT (Linker for activation of T-cells). El LAT fosforilado funciona como una especie de plataforma de acoplamiento, atrayendo a muchas otras moléculas (SLP-76, Grb2, Vav, PLCγ1), lo que ramifica la señal en flujos independientes.
Cinco vías de señalización hacia el núcleo
A partir de la proteína LAT, se ponen en marcha cinco cascadas intracelulares principales cuyo objetivo final es el núcleo:
- Vía dependiente de calcio: La enzima PLCγ1 escinde el lípido de membrana PIP2 en dos mensajeros: DAG (permanece en la membrana) e IP3 (va al citoplasma). El IP3 abre los depósitos de calcio en el retículo endoplasmático, lo que en última instancia provoca una entrada en avalancha de $Ca^{2+}$ desde el exterior. El calcio activa la fosfatasa calcineurina, la cual defosforila al factor de transcripción NF-AT, permitiéndole penetrar en el núcleo.
- Vía de NF-κB: Está regulada a través de una cascada de enzimas (incluyendo IKK) y conduce a la destrucción del inhibidor IκB, lo que libera el factor activo NF-κB.
- Ramas de las MAP cinasas (ERK, JNK, p38): Una red compleja de reacciones con la participación de pequeñas proteínas G (Ras, Rac) y las quinasas Raf y MEK. Conduce a la síntesis y activación de las subunidades c-Jun y c-Fos, a partir de las cuales se ensambla el factor AP-1.
Papel de la coestimulación y la PKCθ
Para una respuesta inmune completa, la señal proveniente únicamente del receptor TCR no es suficiente; se requiere coestimulación a través de la molécula CD28. La dualidad de la señal se manifiesta claramente en el ejemplo de la quinasa específica PKCθ (teta).
El transporte de la PKCθ hacia la sinapsis inmunitaria depende de la vía coestimuladora (a través de PI3K y CD28), mientras que su activación enzimática depende de la vía del receptor (a través de la quinasa Lck). Solo al cruzarse estas dos señales, la PKCθ puede cumplir sus funciones: prevenir la apoptosis celular y activar los factores de transcripción NF-κB y AP-1. El resultado de todas las vías es la unión de los factores de transcripción a los promotores de los genes Diana (por ejemplo, CD25), lo que transiciona a la célula T a un estado activo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué genes Diana son activados por los factores de transcripción tras la activación del linfocito T?
Tras la activación del linfocito T, los factores de transcripción activan la expresión de los genes Diana necesarios para la proliferación y diferenciación. Entre estos genes principales se encuentran:
- El gen de la interleucina-2 (IL2): su transcripción es activada por los factores NF-κB, AP-1 y el NF-AT maduro.
- El gen del receptor de la interleucina-2 (IL2R o CD25): se expresa para asegurar los procesos dependientes de IL-2 y la proliferación.
La unión de los factores de transcripción a las regiones promotoras de estos genes en el ADN conduce al inicio de su transcripción.
¿Qué proteínas y cadenas polipeptídicas forman parte del complejo receptor completo del TCR?
El complejo receptor completo de los linfocitos T incluye:
- El dímero del TCR reconocedor de antígenos: un dímero αβ o γδ, compuesto por dominios variables y constantes.
- El complexo CD3: las cadenas γ, δ y ε, que forman heterodímeros εγ y δε, así como las cadenas ζ asociadas al receptor.
- El dímero ζ (CD247): un homodímero ζζ; la porción citoplasmática de las cadenas ζ contiene tres motivos ITAM cada una.
- El correceptor CD4 o CD8.
- Las tirosincinasas proximales Lck y Fyn asociadas al complejo receptor: Lck está unida a CD4 y Fyn a CD3.
¿Qué moléculas proporcionan la señal coestimuladora durante la activación de los linfocitos T?
La señal coestimuladora durante la activación de los linfocitos T es proporcionada por la interacción de moléculas emparejadas en la superficie de la célula T y de la célula presentadora de antígenos (CPA). Entre las principales moléculas coestimuladoras se encuentran:
- El receptor CD28: interactúa con los ligandos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) en la CPA, proporcionando la señal activadora principal y la secreción de IL-2.
- El receptor ICOS: se une al ligando ICOSL, estimulando la secreción de citoquinas.
- El receptor OX40: interactúa con el ligando OX40L en la CPA.
- La molécula CD40L (CD154): se une al receptor CD40 expresado constitutivamente en la CPA.
¿Qué citoquinas secreta un linfocito Th1 activado?
Entre los productos de las células Th1 se encuentran:
- Interferón-γ (IFNγ).
- El factor de necrosis tumoral α (TNFα): contribuye significativamente a la actividad de las Th1, especialmente en combinación con IFNγ.
- La linfotoxina α: es un producto de las células Th1.
- La interleucina-10 (IL-10): en humanos puede ser producida por las células Th1 y pertenece a las citoquinas supresoras.
Para memorizar rápidamente los resultados de la fosforilación de los motivos ITAM de la cadena ζ: 0 = muerte (apoptosis), 1 = sueño (supervivencia sin activación), 3 = inicio (activación completa de la respuesta inmune).
Preguntas de clases y exámenes
¿Para qué sirve la molécula CD45 en la fase temprana de activación?
CD45 es una fosfatasa que «retira» el grupo fosfato inhibidor de la quinasa Lck, desplegando su molécula y preparando a la enzima para fosforilar los motivos ITAM.
¿Cómo actúa el inmunosupresor ciclosporina A?
Se une a la proteína ciclofilina y de este modo bloquea la enzima calcineurina. Debido a esto, el factor de transcripción NF-AT no puede penetrar en el núcleo, interrumpiendo el proceso de activación de la célula T.
¿Qué ocurre si la cadena ζ del receptor no se fosforila en absoluto?
El linfocito T sufrirá apoptosis. Para la simple supervivencia de una célula T en reposo, se requiere la fosforilación homeostática de al menos un motivo ITAM.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y funciones de los dominios SH1, SH2 y SH3 de las tirosincinasas de la familia Src
- Diferencias entre los motivos de activación (ITAM) y de inhibición (ITIM) de los inmunorreceptores
- Mecanismo del metabolismo de los fosfoinosítidos: formación y funciones de IP3 y DAG
- Ensamblaje del complejo de señalización (SLP-76, Vav, Nck) y su relación con la reorganización del citoesqueleto
- Esquemas detallados de las ramas de la cascada de MAP cinasas (papel de las proteínas Grb2 y Sos)
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