Patrones generales de expresión
La aparición de moléculas coestimuladoras en la membrana se produce tras la activación celular: las proteínas se sintetizan de novo o la célula aumenta drásticamente su expresión basal, inicialmente débil.
Características del sistema de coestimulación:
- Cascada: la señal para la aparición de un par de moléculas suele ser la interacción exitosa de otro.
- Redundancia: los ligandos suelen estar representados por varias moléculas con funciones similares a la vez, por lo que la ausencia de uno de ellos no siempre produce un cuadro clínico.
- Doble control: en la superficie de una misma célula pueden coexistir receptores que reciben señales de sentido opuesto (activadoras y supresoras).
Principales familias y vías de transducción de señales
La mayoría de las moléculas coestimuladoras pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas o a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Se pueden dividir en dos grupos funcionales.
Vías activadoras (estimulación de la respuesta):
- CD28 (superfamilia de Ig, masa de 44 kDa). Se localiza en los linfocitos T. Se une a los ligandos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) expresados por las células presentadoras de antígeno (CPA). Transmite la señal a través del motivo YXXM / MYPPPY, induciendo la secreción de IL-2.
- ICOS. Se encuentra en linfocitos T activados (los Th2 predominan sobre los Th1) y células NK. Se une a ICOSL en las CPA. Estimula la producción de citocinas.
- CD154 (CD40L). Pertenece a la familia del TNF (34–39 kDa). Se encuentra en linfocitos T activados y se une al receptor CD40 en las CPA.
Vías supresoras (inhibición de la respuesta):
- CTLA-4 (CD152). Aparece en los linfocitos T activados. Compite con CD28 por los mismos ligandos (CD80 y CD86), pero presenta una afinidad enorme por ellos y suprime la actividad celular.
- PD-1. Es expresado por linfocitos T y B activados, y macrófagos. Se une a PD-L1 y PD-L2. Contiene un motivo inhibidor intracitoplasmático ITIM, inhibiendo el desarrollo de los linfocitos T.
- BTLA. Se localiza en linfocitos T (los Th1 predominan sobre los Th2) y linfocitos B. Se une a B7-H4, inhibiendo la activación a través del motivo 2 ITIM.
Sistema CD28 — CD80/CD86
Es el par mejor estudiado, el cual asegura la viabilidad del linfocito T y la producción de IL-2. El receptor CD28 es un homodímero que se expresa espontáneamente en el 80% de los linfocitos T. Intracelularmente contiene un sitio de unión para la cinasa PI3K.
Sus ligandos —CD80 y CD86— inicialmente casi no están presentes en las CPA en reposo. La señal para su translocación a la membrana es el contacto de los pares CD40–CD154.
La dinámica de aparición de los ligandos difiere:
- CD86 es responsable de las etapas tempranas de la coestimulación; su expresión alcanza el pico a los 2 días.
- CD80 se activa más tarde y el máximo se alcanza a los 4–5 días.
Gracias a la señal de CD28, el linfocito T requiere menos contactos entre su receptor (TCR) y el complejo «MHC-péptido», y se reduce el tiempo necesario para la interacción intercelular. En ausencia de coestimulación, el linfocito T entra en un estado de anergia celular: pierde la capacidad de responder a estímulos posteriores.
El sistema CTLA-4 y la finalización de la respuesta inmunitaria
CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte activation molecule 1) es un 30% homólogo a la molécula CD28, pero cumple una función de «freno». Comienza a expresarse poco después del inicio de la coestimulación, aunque se acumula intracelularmente durante las primeras 48–72 horas.
Cuando el CTLA-4 llega a la membrana en la zona de la sinapsis inmunitaria, intercepta los ligandos CD80/86 arrebatándoselos a CD28 debido a su enorme afinidad. Este evento marca el punto final de la activación, tras el cual la sinapsis inmunitaria deja de funcionar.
Interacción de CD40 y CD40L (CD154)
El receptor CD40 (familia del TNF) está constitutivamente presente en las CPA. No contiene un «dominio de muerte» típico. Su ligando CD154, una proteína transmembrana de tipo II, aparece en los linfocitos T a los 3–4 días de respuesta.
La característica principal de este par es que, durante el contacto, se produce la trimerización de CD40 y la señal activadora se dirige hacia las APC en lugar de hacia la célula T. Esto conduce a una potente activación de macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Las alteraciones en estos genes tienen consecuencias graves: el nocaut de CD40 altera la inmunidad celular (defecto de Th1 y de la producción de IFNγ), mientras que la mutación de CD40L causa una inmunodeficiencia primaria: el síndrome de hiper-IgM.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué vías de señalización intracelular desencadena el receptor CD28?
El receptor CD28 desencadena varias cascadas de señales intracelulares, siendo la clave la activación de la cinasa de lípidos PI3K.
- Vía PI3K/Vav/PKCθ (PI3K/Vav/PKCθ) — PI3K cataliza la formación de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, el cual activa el factor Vav, que a su vez recluta la proteincinasa PKCθ. Esto conduce a la formación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1, así como a la activación de la rama Rac/JNK de la cascada de MAP cinasas.
- Cascada Lck/Fyn (Lck/Fyn) — la transmisión de la señal sigue la vía Lck/Fyn → PKB/Akt → mTor, asegurando la coestimulación.
Estas vías garantizan el mantenimiento de la viabilidad del linfocito T, el aumento de la adhesión y la producción de citocinas (especialmente IL-2).
¿Mediante qué mecanismos la molécula CTLA-4 suprime la respuesta inmunitaria?
La molécula CTLA-4 suprime la respuesta inmunitaria mediante la unión competitiva de ligandos y la activación de fosfatasas intracelulares.
- Competencia por ligandos (CD80/CD86) — la afinidad de CTLA-4 por las moléculas CD80 y CD86 es de 1000 a 2500 veces mayor que la del receptor activador CD28.
- Señalización intracelular (SHP2/PP2A) — el dominio citoplasmático (especialmente el residuo de tirosina 165) interactúa con las fosfatasas SHP2 y PP2A.
- Bloqueo de la coestimulación (PKB/Akt) — la fosfatasa PP2A bloquea la vía PKB/Akt mediante la desfosforilación de proteínas de señalización.
- Atenuación de la activación (Cbl-b/Rap) — la activación de las moléculas Cbl-b y Rap frena directamente al linfocito T.
Como resultado, CTLA-4 promueve el «desensamblaje» de la sinapsis inmunitaria.
¿Qué moléculas coestimuladoras pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF)?
A la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) y sus receptores (TNFR) pertenece una serie de moléculas coestimuladoras que participan en las interacciones intercelulares.
- CD40 (CD40) — un receptor en las células presentadoras de antígeno que no contiene dominio de muerte.
- CD154 (CD40L) — un ligando en los linfocitos T activados, coestimulador de células B.
- GITR (Glucocorticoid-induced TNFR-related) — una molécula de superficie característica de los linfocitos T reguladores.
- OX40-L (OX40L) — una molécula coestimuladora en células dendríticas (ligando para el receptor OX40).
Asimismo, entre las moléculas de membrana de la superfamilia del TNF se encuentran FasL, BAFF, TRAIL, APRIL y LIGHT.
¿Qué moléculas coestimuladoras son características de los linfocitos T reguladores (Treg)?
Los linfocitos T reguladores (Treg) se caracterizan por la expresión de análogos supresores de moléculas coestimuladoras y miembros de la familia TNFR.
- CTLA-4 (CD152) — un análogo supresor de CD28, de importancia crítica para la inhibición por contacto de los clones auto-reactivos.
- PD-1 (Programmed death-1) — un receptor inhibidor que participa en la supresión de la actividad de los linfocitos T.
- GITR (Glucocorticoid-induced TNFR-related) — un receptor de la familia del factor de necrosis tumoral.
Estas moléculas de superficie forman parte del fenotipo de membrana clásico de los Treg humanos, junto con los marcadores CD4 y CD25.
Para recordar los plazos de expresión de los ligandos de las APC: CD86: el número es mayor, pero actúa antes (máximo al 2.º día). CD80: el número es menor, pero se activa más tarde (al 4.º-5.º día).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es la anergia celular?
Es un estado en el cual el linfocito T pierde la capacidad de responder a las señales del receptor de reconocimiento de antígenos (TCR). Se produce si la célula ha reconocido el antígeno pero no ha recibido la señal coestimuladora de confirmación.
¿Por qué la señal de CTLA-4 interrumpe la señal de CD28?
La molécula CTLA-4 tiene afinidad por los mismos ligandos (CD80 y CD86) que CD28, sin embargo, esta es de 1000 a 2500 veces mayor. Al salir a la membrana, CTLA-4 desplaza competitivamente al receptor activador y suprime la sinapsis inmunitaria.
¿En qué se diferencia la activación de las células NK de la de los linfocitos T?
La activación de los linfocitos T requiere obligatoriamente la salida del estado de reposo y el inicio de la multiplicación (expansión clonal). Las células NK no tienen estructura clonal, por lo que su activación no está relacionada con la proliferación, sino que simplemente prepara a la célula para matar.
Qué más repasar sobre el tema
- Bases moleculares del inicio del ciclo celular de los linfocitos T
- El papel de la IL-2 y la cadena alfa de su receptor en la expansión clonal
- Moléculas de adhesión celular: integrinas LFA-1 y VLA-4
- Mecanismos de formación del síndrome de hiper-IgM
- Factores de transcripción y regulación de genes inducibles
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