Condiciones de la presentación eficaz
Para que el linfocito T pueda reconocer el antígeno y activarse, la sinapsis inmunológica debe asegurar el cumplimiento de tres tareas clave:
- Eliminación de impedimentos estéricos (espaciales) que dificultan la estrecha interacción intercelular.
- Movilización de moléculas de adhesión que forman y estabilizan físicamente el contacto celular.
- Optimización máxima de la transmisión de la señal activadora hacia el interior del linfocito T.
Etapas de la formación de la sinapsis inmunológica
El proceso de ensamblaje de la zona de contacto se desarrolla en tres etapas sucesivas: desde la aproximación celular hasta la formación de una estructura funcionalmente activa.
1. Polarización celular Las células se aproximan por acción de quimiocinas (las células dendríticas secretan CCL19 y CCL21, mientras que los linfocitos T colaboradores las detectan a través del receptor CCR7). Dentro de la célula T se reorganiza el citoesqueleto (polimerización de actina), formándose los polos anterior y posterior. Los componentes intracelulares se orientan para facilitar el inminente contacto.
2. Establecimiento de la zona de contacto primario El linfocito T cesa su movimiento; esto ocurre gracias a las señales del TCR (receptor de células T) y del correceptor CD4. En esta etapa, las células deben aproximarse a una distancia de 5–15 nm. Para evitar interferencias, las glucoproteínas de membrana voluminosas (por ejemplo, CD43 y CD45, cuya longitud alcanza los 40 nm) se desplazan desde la zona de contacto hacia el compartimento posterior. La interacción en esta fase se mantiene mediante moléculas de adhesión: la integrina LFA-1 del linfocito T colaborador se une al receptor ICAM-1 de la célula dendrítica.
3. Formación de la sinapsis inmunológica madura Se produce una redistribución a gran escala de las moléculas, las cuales intercambian sus posiciones. Las moléculas de adhesión se desplazan hacia la periferia, mientras que los complejos receptores responsables del reconocimiento antigénico se concentran en el centro. La maduración completa requiere entre 10 y 20 minutos.
Estructura de la sinapsis madura («ojo de buey»)
Al observar la sinapsis formada, esta recuerda a una diana. En ella se distinguen claramente dos zonas:
- Zona central: encargada de la transmisión de las señales antigénicas y coestimuladoras. Aquí se concentran los complejos MHC-péptido (en la célula presentadora de antígeno) y TCR-CD4 (en la célula T), así como las moléculas coestimuladoras (CD80/86 y CD28).
- Zona periférica: forma un anillo de moléculas de adhesión (complejos ICAM y LFA-1) que mantiene mecánicamente unidos los elementos centrales.
Un papel fundamental en el ensamblaje de la zona central lo desempeñan las balsas lipídicas, microdominios de membrana ricos en colesterol. Es precisamente en estas «balsas» donde el correceptor CD4 recluta a la molécula TCR, asegurando su incorporación a la sinapsis. El marcador de madurez sináptica es la acumulación en las balsas de la isoforma de la proteína quinasa C (PKCθ).
El problema de la escasez de antígenos y el reconocimiento en serie
Para que la célula T se active, deben interactuar entre 200 y 500 pares de moléculas en la sinapsis. Sin embargo, en la superficie de la célula dendrítica suele haber menos de 100 complejos MHC con el péptido requerido (específico).
Este problema matemático se resuelve mediante el reconocimiento en serie. Cada complejo MHC-II-péptido funciona de manera reiterada: se une a una molécula TCR, transmite la señal al interior celular, tras lo cual el TCR utilizado es internalizado (degradado o asimilado), siendo reemplazado inmediatamente por un nuevo receptor. En el transcurso de una hora, un solo complejo MHC logra interactuar con 200 moléculas de TCR, garantizando la acumulación de la señal suficiente para activar a las células vírgenes (lo cual puede tomar hasta 20 horas).
Coestimulación: la segunda llave para la activación
La presentación de antígenos no funcionará sin una confirmación adicional. La interacción del receptor específico TCR con el complejo MHC representa tan solo la primera señal.
La segunda señal (auxiliar) es proporcionada por las moléculas coestimuladoras. Estas actúan en parejas, de forma independiente al receptor principal, pero con el objetivo de potenciar su señal. Un ejemplo clásico: las moléculas CD80 y CD86 de la célula presentadora de antígeno se unen al receptor CD28 del linfocito T. Si la célula T reconoce el antígeno pero no recibe la señal coestimuladora, entrará en un estado de falta de respuesta específica conocido como anergia.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué cascadas de señalización intracelular se desencadenan durante la activación del receptor de células T?
La activación del receptor de células T desencadena múltiples cascadas de señalización intracelular que conducen a la formación de los factores de transcripción NF-AT, NF-κB y AP-1.
Principales vías de señalización:
- Cascada dependiente de calcio: la activación de la fosfolipasa Cγ1 (PLCγ1) conduce a la producción de trifosfato de inositol, la movilización de iones de calcio y la activación de la calcineurina, la cual defosforila el factor NF-AT.
- Cascada de MAPK: incluye la vía Rac/JNK, la vía Raf/ERK y la vía Rac/p38.
- Cascada mediada por la proteína quinasa Cθ (PKCθ): crucial para las vías que conducen a la formación de los factores NF-κB y AP-1, así como para la activación de las ramas de la cascada de MAPK.
¿Qué proteínas forman parte del complejo receptor del TCR?
El complejo receptor de los linfocitos T está compuesto por un dímero de reconocimiento antigénico, complejos de señalización y correceptores.
Elementos del complejo receptor:
- Dímero de reconocimiento antigénico (TCR): formado por cadenas polipeptídicas α y β (en el αβTCR) o γ y δ (en el γδTCR).
- Complejo CD3: incluye cadenas polipeptídicas transmembrana γ, δ y ε, que forman los heterodímeros εγ y δε.
- Complejo CD247: homodímero compuesto por dos cadenas ζ (o heterodímero ζη), ubicado en el centro del complejo.
- Correceptores: moléculas CD4 (en linfocitos T colaboradores) o CD8 (en linfocitos T citotóxicos), asociadas a la tirosina quinasa Lck.
¿Entre qué células se pueden formar sinapsis inmunológicas, además de la célula dendrítica y el linfocito T colaborador?
Además de la célula dendrítica y el linfocito T colaborador, las sinapsis inmunológicas pueden establecerse entre otras células presentadoras de antígeno y células efectoras, así como con sus respectivas células diana.
Tipos de interacciones intercelulares con formación de sinapsis:
- Célula dendrítica y linfocito T citotóxico (LTC): para la presentación del péptido antigénico en el contexto de MHC-I.
- Macrófago o linfocito B y célula T preactivada: durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria.
- Linfocito T citotóxico y célula diana: formación de una sinapsis citotóxica para llevar a cabo la citólisis mediada por contacto.
- Célula asesina natural (célula NK) y célula diana: para el reconocimiento de signos de infección o transformación y la subsiguiente destrucción por contacto.
La estructura de la sinapsis madura se puede representar fácilmente como una diana de dardos («ojo de buey»): en el centro exacto impacta la señal específica (complejos de reconocimiento antigénico TCR y MHC), mientras que en los bordes (periferia) se mantiene firmemente sujeta por un anillo de moléculas de adhesión (LFA-1, ICAM).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué se eliminan las moléculas CD43 y CD45 de la zona de contacto primario?
Estas moléculas son muy voluminosas (aproximadamente 40 nm de longitud). Generan impedimentos estéricos e impiden que las membranas celulares se acerquen a la distancia de 5–15 nm necesaria para la transmisión de la señal.
¿Cuál es la diferencia entre la función del correceptor (CD4) y las moléculas coestimuladoras (CD28)?
El correceptor actúa como una unidad funcional junto con el receptor principal de la célula T (TCR) y participa directamente en el reconocimiento del MHC. Las moléculas coestimuladoras actúan de manera independiente del TCR, proporcionando una señal adicional que confirma la necesidad de activación.
¿Cómo atrae la célula dendrítica a un linfocito T antes de que se forme la sinapsis?
La célula dendrítica secreta las quimiocinas CCL19 y CCL21. Las células T vírgenes poseen el receptor CCR7, mediante el cual detectan este gradiente químico y migran hacia la célula dendrítica.
Qué más repasar sobre el tema
- Cascada molecular intracelular durante la polarización de las células T
- Dinámica y composición de las balsas lipídicas de la membrana
- Diferencias en la formación de la sinapsis durante la presentación de antígenos a los linfocitos T citotóxicos (CD8+)
- Papel de las proteínas adaptadoras (LAT) y las quinasas intracelulares (Lck, ZAP-70) en la transducción de señales
- Influencia del tiempo de semivida de los complejos TCR–(MHC–péptido) en la intensidad de la respuesta inmune
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