Ocho etapas de la fagocitosis
La inmunología moderna considera que la fagocitosis es una compleja cascada de múltiples etapas. Tradicionalmente, se distinguen 8 etapas secuenciales:
- Quimiotaxis: movimiento dirigido de la célula hacia el objeto a lo largo de un gradiente de sustancias químicas (quimiocinas, componentes del complemento). En este momento, el fagocito se polariza: su citoesqueleto y receptores se concentran en el polo anterior.
- Adhesión: contacto físico y unión al blanco.
- Activación de la membrana: preparación de la célula para la captura con la participación de proteínas G e iones de calcio.
- Inmersión: envoluntamiento del objeto por la membrana del fagocito.
- Formación del fagosoma: cierre de la membrana alrededor de la partícula.
- Fusión del fagosoma y el lisosoma: formación de una vacuola digestiva única (fagolisosoma).
- Destrucción y digestión: muerte del microorganismo bajo la acción de enzimas y radicales tóxicos.
- Liberación de los productos de degradación: eliminación de los restos del material digerido fuera de la célula.
Mecanismos de reconocimiento y receptores
Para que comience la fagocitosis, la célula debe reconocer su blanco. Esto ocurre de dos maneras: con opsonización previa y sin ella.
La fagocitosis sin opsonización se basa en el reconocimiento directo de las estructuras del blanco:
- Receptores scavenger (receptores basureros, por ejemplo, SR-AI/II, CD36): se unen a lípidos bacterianos y polianiones.
- Receptores para células apoptóticas (PSR, integrina $\alpha_V\beta_3$): reaccionan a la fosfatidilserina y a la vitronectina, que aparecen en la superficie de las células moribundas. Son asistidos por moléculas solubles como la trombospondina.
La fagocitosis de objetos opsonizados es característica de las infecciones. Las opsoninas (del griego opson, preparar alimento) envuelven al patógeno. Las principales opsoninas son:
- Anticuerpos IgG (especialmente IgG1 e IgG3). Son reconocidos por los receptores $Fc\gamma$ del fagocito (CD64, CD32, CD16).
- Fragmento del complemento iC3b. Es reconocido por los receptores del complemento CR1, CR3 y CR4.
Dinámica de la membrana y formación del fagosoma
El proceso de absorción requiere un aumento significativo en el área de la membrana celular. El fagocito utiliza la exocitosis focal: recluta membranas internas de los endosomas tempranos y del retículo endoplásmico. La fusión de los fragmentos de membrana está controlada por GTPasas (Arf-6, Rab) y proteínas de la familia SNARE (por ejemplo, VAMP3).
La inmersión en sí misma es proporcionada por el citoesqueleto de actina. Se forma un cáliz fagocítico, y la miosina X actúa como un «motor» que estira los seudópodos. La membrana se cierra sobre el objeto según el principio de «cremallera», tras lo cual los filamentos de actina se desensamblan con la participación de iones de Ca2+.
Maduración del fagolisosoma y función bactericida
El fagosoma recién formado no contiene enzimas para destruir al patógeno. Debe madurar, moviéndose profundamente en la célula a lo largo de los microtúbulos. La maduración va acompañada de un cambio en los marcadores de superficie (de Rab5 a Rab7) y una acidificación gradual del medio.
En los neutrófilos, el proceso de fusión está estrictamente ordenado y depende del nivel de calcio intracelular:
- Primero, los gránulos específicos se fusionan con el fagosoma. Funcionan a pH neutro y suministran complejos de NADPH oxidasa.
- A medida que el medio se acidifica, se incorporan los gránulos azurófilos, cuyas enzimas son activas en un ambiente ácido.
Dentro del fagolisosoma, las bacterias son destruidas por factores dependientes del oxígeno (especies reactivas del oxígeno, halógenos) y metabolitos nitrogenados. Si el microorganismo es destruido con éxito, la fagocitosis se denomina completa. Si el patógeno sobrevive dentro del fagocito, se produce una fagocitosis incompleta.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué receptores participan en la fagocitosis de objetos no opsonizados?
En la fagocitosis de objetos no opsonizados participan varios grupos de receptores que reconocen ligandos directamente. Estos incluyen:
- Receptores para internalización: receptor de manosa (MR — CD206), DEC-205, Dectin-1.
- Receptores scavenger (receptores basureros): SR-AI/II, CD36, que reconocen componentes lipídicos bacterianos y células apoptóticas.
- Receptores para células apoptóticas: receptor de fosfatidilserina (PSR) e integrina $\alpha_v\beta_3$, que reconoce la vitronectina.
¿Qué moléculas actúan como las principales opsoninas?
Los principales factores opsonizantes son:
- anticuerpos de la clase IgG;
- fragmento del componente C3 del complemento: iC3b.
La IgG y el iC3b a menudo opsonizan la célula conjuntamente: los anticuerpos que forman parte de los inmunocomplejos activan el complemento, y el C3b se deposita en la célula diana, el cual luego se escinde a iC3b.
Asimismo, en las fuentes se mencionan como opsoninas o factores opsonizantes el C3b, el componente C1q del complemento, las proteínas de fase aguda, la lectina fijadora de manosa, la proteína fijadora de LPS, los péptidos antimicrobianos y las proteínas de la matriz extracelular, incluida la fibronectina.
¿Qué factores dependientes del oxígeno aseguran la destrucción intracelular?
Los factores dependientes del oxígeno de la destrucción intracelular incluyen las especies reactivas del oxígeno generadas durante el estallido respiratorio:
- anión superóxido ($O_2^-$);
- peróxido de hidrógeno ($H_2O_2$);
- radical hidroxilo ($OH^\bullet$);
- ión hidróxido ($OH^-$);
- ión hipoclorito ($OCl^-$);
- oxígeno singlete ($^1O_2$);
- ozono ($O_3$).
El sistema microbicida de la mieloperoxidasa en los fagolisosomas incluye mieloperoxidasa, peróxido de hidrógeno e iones halógenos. Con la participación de cloruro, se forma ácido hipocloroso / hipoclorito ($HOCl/OCl^-$), y al interactuar el $HOCl$ con aminoácidos se forman cloraminas, las cuales poseen acción bactericida.
¿Qué factores independientes del oxígeno participan en la destrucción de bacterias dentro del fagocito?
La destrucción de bacterias dentro del fagocito sin la participación de oxígeno es proporcionada por la acidificación local del medio, enzimas y péptidos antimicrobianos. En la destrucción independiente de oxígeno participan:
- Factores de acidificación: reducen el pH a 4,5–5,0 debido a la actividad de la V-ATPasa.
- Proteínas catiónicas: serprocidinas (catepsina G, elastasa, azuracidina, proteinasa-3), lisozima, lactoferrina, proteínas BPI y factor fijador de vitamina $B_{12}$.
- Hidrolasas ácidas: 5'-nucleotidasa, $\beta$-arilsulfatasa, $\beta$-glucuronidasa, glicerofosfatasa ácida y glicosidasas.
- Péptidos bactericidas: $\alpha$- y $\beta$-defensinas, catelicidinas.
- Inhibidores competitivos del metabolismo.
¿En qué infecciones (y por qué patógenos) se produce frecuentemente la fagocitosis incompleta?
Según las fuentes, la fagocitosis incompleta se describe para los siguientes patógenos e infecciones:
- Gonococos: las proteínas Por impiden la fusión del lisosoma con el fagosoma, lo que garantiza la supervivencia de los gonococos dentro de los fagocitos; en la microscopía, los gonococos pueden encontrarse dentro de los leucocitos.
- Micobacterias de la tuberculosis: dentro del fagocito secretan factores que impiden la fusión del fagosoma con el lisosoma; las micobacterias permanecen viables y se multiplican en el interior del macrófago.
- Estafilococos: durante la fagocitosis incompleta, es decir, la supervivencia de las bacterias dentro de los fagocitos, se producen bacteriemia persistente y focos purulentos metastásicos.
- Agente patógeno de la fiebre tifoidea / infecciones intestinales agudas según el esquema proporcionado: durante la fagocitosis incompleta, el patógeno penetra a través del conducto torácico hacia la sangre, con el desarrollo de bacteriemia.
¿Qué células del sistema inmunitario se consideran fagocitos profesionales?
Según las fuentes, las células del sistema inmunitario con marcada actividad fagocítica incluyen:
- neutrófilos: son los primeros en llegar al foco de inflamación y despliegan un alto potencial defensivo en forma de fagocitosis;
- monocitos: migran después de los neutrófilos, participan en la fagocitosis y se diferencian en macrófagos;
- macrófagos: realizan la fagocitosis, incluidos patógenos y células apoptóticas.
Las fuentes también indican que las células endoteliales y epiteliales pueden adquirir capacidad fagocítica tras la activación y se consideran fagocitos facultativos.
¿Qué factores quimiotácticos específicos atraen a los fagocitos al foco de inflamación?
Los fagocitos son atraídos al foco de inflamación por factores quimiotácticos exógenos y endógenos.
Las quimiocinas específicas incluyen:
- péptidos N-formilados bacterianos, incluido el N-formil-metionil-leucil-fenilalanina;
- anafilatoxinas C3a y C5a;
- leucotrienos;
- quimiocinas;
- citoquinas proinflamatorias con acción quimiotáctica;
- productos de la escisión de los factores de coagulación sanguínea y fibrinólisis: trombina, fibrina;
- neupéptidos;
- fragmentos de inmunoglobulinas;
- pentraxinas: proteína C reactiva, amiloide sérico;
- factor activador de plaquetas (PAF).
Para memorizar las 8 etapas: «Una Astuta Tiburón Avanza Con Furia, Evitando Redes, Come Algas» (Quimiotaxis, Adhesión, Activación de membrana, Inmersión, Formación del fagosoma, Fusión, Destrucción [Killing], Liberación).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre la fagocitosis opsonizada y la no opsonizada?
Durante la opsonización, la diana se cubre previamente con anticuerpos o complemento, lo que facilita enormemente su captura a través de los receptores Fc y CR. Sin opsonización, el fagocito se ve obligado a unirse directamente a lípidos o marcadores de apoptosis.
¿Cómo cambian los marcadores en la membrana del fagosoma durante su maduración?
En las primeras etapas, en la membrana están presentes marcadores de endosomas tempranos (Rab5, EEA1). A medida que maduran, son reemplazados por marcadores de endosomas tardíos (Rab7, Rab9, LAMP2).
¿Por qué los gránulos azurófilos de los neutrófilos se fusionan con el fagosoma más tarde que los específicos?
El orden de fusión está regulado por los niveles de calcio. Los gránulos azurófilos tienen un umbral de sensibilidad a los iones $Ca^{2+}$ más alto, por lo que esperan una mayor acumulación de calcio y una preacidificación del medio.
¿Qué es la fagocitosis frustrada?
Es una variante patológica del proceso en la cual se produce la absorción del microorganismo, pero no ocurre la destrucción intracelular debido a la resistencia de la bacteria a los factores bactericidas.
Qué más repasar sobre el tema
- Características estructurales y de afinidad de los diferentes tipos de receptores Fcγ (CD64, CD32, CD16).
- El papel de los fosfoinositidos y las GTPasas (Arf-6, Rab) en la regulación de la dinámica de membrana.
- Mecanismos de las vías alternativa y de las lectinas de activación del complemento para la opsonización.
- Estructura molecular y principio de funcionamiento de los complejos SNARE durante la fusión de los gránulos.
- Mecanismos de actividad bactericida de los neutrófilos dependientes e independientes del oxígeno.
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