Moléculas de adhesión: quién frena a las células
Para que una célula pueda detenerse y salir del torrente sanguíneo, necesita moléculas de adhesión. La condición principal para su funcionamiento es la reversibilidad del contacto. De los cuatro grupos de moléculas en los mamíferos, tres son críticos para las células mieloides: selectinas, integrinas y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF).
Las selectinas son lectinas tisulares que se unen a residuos terminales de carbohidratos (manosa y fucosa) estrictamente en presencia de iones $Ca^{2+}$.
- Las L-selectinas se expresan de forma constitutiva en los leucocitos.
- Las E-selectinas aparecen en el endotelio únicamente tras su activación por citocinas.
- Las P-selectinas se almacenan en los gránulos del endotelio y de las plaquetas, y salen rápidamente a la superficie en caso de alarma.
Activación del endotelio vascular
La migración es iniciada por los macrófagos residentes en el foco de la lesión. Al entrar en contacto con el patógeno, liberan citocinas (principalmente IL-1β y TNFα).
Las células endoteliales de las vénulas poscapilares poseen receptores permanentes para estos mediadores y responden de forma inmediata:
- Cambian de forma, pasando de plana a cúbica.
- Expresan moléculas de adhesión: P- y E-selectinas, adresinas (receptores para L-selectinas) e integrinas (ICAM-1, VCAM-1).
- Comienzan a secretar activamente citocinas proinflamatorias y quimiocinas.
Cuatro fases de la migración transvascular
La interacción de los leucocitos con el endotelio preparado transcurre en cuatro etapas:
- Rodamiento (rolling). Dura entre 1 y 5 segundos. Las L-selectinas del leucocito se unen de forma débil y reversible a los ligandos (por ejemplo, Gly-CAM) del endotelio. El flujo sanguíneo rompe estas uniones, obligando a la célula a «rodar» por la pared.
- Activación. Toma hasta 20 segundos. Las quimiocinas del endotelio (por ejemplo, IL-8) actúan sobre los receptores del leucocito. Con la participación de proteínas de la familia Rho, se genera una señal que «despliega» las moléculas de integrina inactivas (por ejemplo, LFA-1), aumentando drásticamente su afinidad por los receptores.
- Adhesión firme. Dura varios minutos. La integrina LFA-1 activada del leucocito se une firmemente a la molécula ICAM-1 del endotelio. La célula se detiene por completo.
- Extravasación (transmigración). Toma hasta 10 minutos. La célula se abre paso a través de la pared vascular siguiendo el gradiente de quimioatrayentes (péptidos fMLP, C3a, C5a). Un papel crucial lo desempeñan las interacciones homotípicas («lo semejante se une a lo semejante») a través de las moléculas CD31 (PeCAM) y CD99.
Desplazamiento de los leucocitos en los tejidos
Tras abandonar el vaso, el leucocito se orienta según el gradiente de factores quimiotácticos. Para un movimiento dirigido, la diferencia de concentración debe ser de al menos un 1% a una distancia equivalente al diámetro celular.
El movimiento es propiciado por la reorganización del citoesqueleto. La célula cambia su forma de redonda a triangular. Los microtúbulos determinan la orientación, mientras que la actina F filamentosa se contrae, formando un lamelipodio proyectado hacia adelante (una región del citoplasma pobre en orgánulos). Para atravesar las barreras tisulares y las membranas basales, el leucocito secreta enzimas: elastasa, colagenasa y catepsinas.
¿Dónde buscar los receptores? La L-selectina está en los Leucocitos (L - L), la E-selectina está en el Endotelio (E - Endothelial), y la P-selectina se encuentra en las Plaquetas (Platelet) y el endotelio.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los neutrófilos llegan primero al foco inflamatorio y los monocitos más tarde?
La velocidad de su desplazamiento tisular es comparable; sin embargo, los neutrófilos predominan inicialmente en la capa parietal del torrente sanguíneo. Esto les permite responder más rápido a la activación endotelial e iniciar la extravasación.
¿Para qué sirve el proceso de desprendimiento («shedding») de las selectinas?
En condiciones normales, la proteína intracelular calmodulina retiene la selectina. Bajo la influencia de las citocinas, esta se desuelda y la porción extracelular de la selectina se desprende. Esto es necesario para la regulación fina de la fuerza de adhesión y la reversibilidad del contacto.
¿Qué ocurre en la fase de adhesión firme?
Se produce un cambio conformacional en las integrinas del leucocito (pasan de una forma plegada a una desplegada) bajo la acción de las quimiocinas. Esto incrementa múltiples veces su afinidad por los ligandos endoteliales (por ejemplo, el complejo LFA-1 e ICAM-1).
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura de las selectinas: dominio lectina y dominios de control del complemento
- Adresinas (PNAd) y mecanismos de homing linfocitario
- Especificidad de las quimiocinas: α-quimiocinas para neutrófilos y β-quimiocinas para monocitos
- Transalducción de señales intracelulares: el papel de las proteínas fijadoras de GTP de la familia Rho
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