Quimiocinas

Características estructurales

La mayoría de las quimiocinas son proteínas secretadas, aunque también existen formas de membrana que actúan como moléculas de adhesión (por ejemplo, la fractalquina). En los fluidos biológicos suelen encontrarse como homo- o heterodímeros, y con menor frecuencia como tetrámeros.

La organización espacial de una quimiocina incluye una región N-terminal, un bucle N, un dominio central (formado por láminas β) y una hélice $\alpha$ C-terminal. Curiosamente, al dimerizarse las $\alpha$-quimiocinas, se forma una amplia superficie que se asemeja visualmente a la región de unión a péptidos en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Para guiar a las células, las quimiocinas deben formar un gradiente de concentración. Para ello, se fijan a los glucosaminoglicanos (heparina, condroitín sulfato) en la superficie celular o en la matriz extracelular. No obstante, si las enzimas metaloproteasas escinden la parte N-terminal individual de la molécula, la quimiocina se convierte en un inhibidor.

Clasificación de las quimiocinas

La clasificación estructural se basa en la disposición mutua de los residuos de cisteína (C) cerca del extremo N-terminal de la molécula. Se distinguen cuatro grupos:

1. $\alpha$-quimiocinas (quimiocinas CXC): dos residuos de cisteína separados por un único aminoácido cualquiera. Los genes de este grupo se localizan en el cromosoma 4q. Atraen predominantemente a los neutrófilos (a veces a los linfocitos, pero no a los monocitos). Dentro del grupo se distingue un subgrupo de quimiocinas ELR-positivas, capaces de estimular la angiogénesis.
2. $\beta$-quimiocinas (quimiocinas CC): los residuos de cisteína se encuentran consecutivos. Los genes se localizan principalmente en el cromosoma 17q. Sus células diana son los monocitos y los linfocitos (pero no los neutrófilos).
3. $\gamma$-quimiocinas (quimiocinas C): un grupo minoritario que posee tan solo dos residuos de cisteína en su molécula. Genes en el cromosoma 1q.
4. $\delta$-quimiocinas (quimiocinas CX$_3$C): un grupo minoritario (su único representante es la fractalquina) en el que las cisteínas están separadas por tres aminoácidos. Genes en el cromosoma 16q.

Dentro de un mismo grupo, la estructura primaria de las proteínas coincide en un 70–90%, mientras que entre diferentes grupos la homología no supera el 40%.

División funcional

Según las condiciones de su síntesis y secreción, las quimiocinas se dividen en dos categorías principales:

• Homeostáticas. Se secretan de forma continua (principalmente por células estromales y endoteliales). Son responsables de la distribución basal de los linfocitos en los tejidos sanos. Por ejemplo, dirigen a los precursores de las células T hacia el timo, aseguran su desplazamiento durante la maduración y distribuyen estrictamente los linfocitos B y T en las zonas correspondientes de los ganglios linfáticos.
• Proinflamatorias. Se producen en respuesta a estímulos: la acción directa de patógenos o la influencia de citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF$\alpha$). Su función es activar a los leucocitos y reclutarlos hacia el foco inflamatorio. Pueden sintetizarse de antemano y almacenarse en los gránulos de los leucocitos, liberándose durante la degranulación.

Receptores de quimiocinas y transducción de señales

Los receptores de quimiocinas pertenecen a la familia de los GPCR (receptores acoplados a proteínas G). Son proteínas de 7 dominios transmembrana, cuya región extracelular reconoce el ligando, mientras que la intracelular se acopla a las proteínas G intracelulares. El sistema de receptores es redundante: un solo receptor puede unirse a múltiples quimiocinas diferentes y viceversa.

Cuando una quimiocina se une a su receptor, este se dimeriza y se activa la proteína G (intercambio de GDP por GTP). La proteína G trimérica se disocia en dos partes activas:

• El dímero $\beta\gamma$ activa enzimas (fosfolipasa C y PI-3K), lo que provoca la liberación de calcio y la activación de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). Como resultado, se activa la pequeña GTPasa Rac, indispensable para la reorganización del citoesqueleto y la migración.
• La subunidad $\alpha$ unida a GTP prepara a la célula para el movimiento mediante la activación de la miosina II y las integrinas para potenciar la adhesión.

De la dirección del movimiento celular se encarga la proteína Cdc42, que inicia el ensamblaje de F-actina en el borde delantero de la célula (formación de lamelipodios).

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismo detallado de funcionamiento de las proteínas G y el ciclo GTP ↔ GDP
• El papel de las proteínas Cdc42, Rac y Rap1 en la reorganización del citoesqueleto de actina
• Características de la expresión de receptores en distintos tipos de inflamación (alérgica, aguda, macrofágica)
• Efecto de la toxina tetánica sobre la transmisión de señales intracelulares a partir de los receptores
• La diversidad de los efectos de la interleucina-8 (CXCL8) en la inflamación aguda

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