Genética y clasificación de los genes MHC
El espacio genético del MHC ocupa alrededor de 4 millones de pares de nucleótidos y contiene más de 200 genes. En humanos, este complejo se denomina HLA (Human leukocyte antigens), y en los ratones, en los que fue descubierto, H-2. Se distinguen tres clases principales de genes del complejo:
- MHC de clase I: incluyen genes clásicos altamente polimórficos (HLA-A, B, C), que participan en la presentación de antígenos, y genes no clásicos con polimorfismo limitado (HLA-E, F, G, H).
- CMH de clase II: agrupa los loci DP, DQ y DR, cuyos productos presentan antígenos predominantemente para la inmunidad celular. También se incluyen aquí los genes no clásicos que aseguran el procesamiento intracelular (TAP, LMP, HLA-DM).
- MHC de clase III: codifican componentes del sistema del complemento (C4, C2), factores de necrosis tumoral (TNF) y proteínas de choque térmico. No codifican moléculas de histocompatibilidad ni participan en la presentación de antígenos.
Estructura de las moléculas MHC de clase I y II
Los productos génicos de las clases I y II son proteínas de membrana polimórficas. Sus dominios adyacentes a la membrana pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, mientras que los dominios distales forman una hendidura de unión al antígeno especial (surco).
- Molécula MHC de clase I: consta de una cadena $\alpha$ pesada (45 kDa) que atraviesa la membrana y tiene tres dominios extracelulares ($\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$). A ella se une de forma no covalente una cadena ligera, la $\beta_2$-microglobulina (12 kDa). La cadena ligera no tiene región transmembrana y está codificada fuera del complejo MHC (en el cromosoma 15).
- Molécula MHC de clase II: estructura simétrica que consta de una cadena $\alpha$ (33–35 kDa) y una cadena $\beta$ (29 kDa). Ambas cadenas atraviesan la membrana y tienen dos dominios extracelulares cada una. El polimorfismo de las moléculas MHC-II se debe principalmente a la variabilidad de la cadena $\beta$.
Características de la hendidura de unión al antígeno
La hendidura de unión a péptidos se encuentra en la parte superior de la molécula. Su suelo está revestido por una estructura de lámina $\beta$, y las paredes están formadas por hélices $\alpha$. Es aquí donde se une el fragmento antigénico, formando un ligando que es reconocido por el receptor de células T (TCR).
- En el MHC I, la hendidura está cerrada por ambos extremos. Está formada completamente por los dominios $\alpha_1$ y $\alpha_2$ de una sola cadena pesada. Su capacidad está rígidamente limitada: en ella caben péptidos con una longitud de 8–10 residuos de aminoácidos.
- En el MHC II, la hendidura está abierta por los lados. Está formada por dos cadenas diferentes (los dominios $\alpha_1$ y $\beta_1$). Gracias a los extremos abiertos, el tamaño de los péptidos unidos varía de 12 a 25 residuos de aminoácidos (los extremos del péptido largo pueden sobresalir más allá de la hendidura).
Distribución tisular y moléculas CD1
La expresión de las moléculas en las células está estrictamente regulada:
- MHC-I están presentes en prácticamente todas las células nucleadas (alrededor de 7000 moléculas por célula). Están ausentes en los eritrocitos y en las células del trofoblasto velloso.
- MHC-II tienen una distribución limitada. En condiciones normales, se expresan únicamente en las células prezentadoras de antígenos (APC): células dendríticas, linfocitos B y macrófagos activados. El inductor clásico de su aparición es el interferón gamma ($IFN\gamma$).
Por separado se consideran las moléculas CD1, codificadas en el cromosoma 1. Por su estructura son similares a MHC-I (tienen una cadena $\alpha$ y $\beta_2$-microglobulina), pero su hendidura de unión al antígeno cerrada está diseñada para unir lípidos y lipopéptidos (incluido el ácido micólico bacteriano), los cuales presentan a las células T.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿A qué subpoblaciones de linfocitos T presentan antígenos las moléculas MHC de clase I y de clase II?
Las moléculas MHC de clase I y de clase II presentan antígenos a dos subpoblaciones principales de linfocitos αβT, que se diferencian por la expresión de coreceptores.
- Linfocitos T CD8+ (CTL, linfocitos T citotóxicos) — reconocen péptidos antigénicos estrictamente en el contexto de moléculas MHC de clase I.
- Linfocitos T CD4+ (Linfocitos T colaboradores) — reconocen péptidos antigénicos exclusivamente en el contexto de moléculas MHC de clase II.
La regla de restricción se debe a que el coreceptor CD4 se une específicamente al MHC-II, mientras que el coreceptor CD8 tiene una gran afinidad por el MHC-I.
¿Cuál es la función específica de las proteínas TAP y LMP en el procesamiento de antígenos?
Las proteínas TAP y LMP aseguran el procesamiento intracelular de antígenos endógenos para su posterior incorporación en las moléculas MHC de clase I.
- Proteínas LMP (LMP2, LMP-7) — codifican los componentes de los inmunoproteasomas, que llevan a cabo la escisión de proteínas intracelulares en péptidos con extremos C-terminales básicos e hidrófobos.
- Proteínas TAP (TAP1, TAP2) — codifican los componentes del sistema de transporte que desplazan los péptidos antigénicos formados desde el citosol hacia el retículo endoplásmico para su carga en las moléculas MHC-I.
¿Cómo se produce el procesamiento de antígenos exógenos para su presentación por el MHC II?
El procesamiento de antígenos exógenos para su presentación por moléculas MHC de clase II incluye varias etapas sucesivas dentro de la célula presentadora de antígeno.
- Endocitosis y escisión — las proteínas exógenas son englobadas por la célula y escindidas en péptidos en los endosomas tempranos y tardíos.
- Síntesis y transporte — las cadenas $\alpha$ y $\beta$ del MHC-II se sintetizan en el retículo endoplásmico junto con la cadena invariante y se transportan a los gránulos MIIC.
- Fusión y carga — los gránulos MIIC se fusionan con el endosoma tardío, donde el residuo de la cadena invariante (CLIP) es reemplazado por el péptido exógeno con la participación de la molécula HLA-DM.
- Exocitosis — la vesícula se fusiona con la membrana celular para exponer el complejo.
¿Qué citocinas estimulan la expresión de moléculas MHC de clase I en las células?
La expresión de moléculas MHC de clase I en la superficie celular es estimada por el interferón gamma.
- Interferón gamma (IFN$\gamma$) — potencia la expresión de moléculas MHC-I en la superficie de las células presentadoras de antígenos (macrófagos y células dendríticas).
La densidad de expresión de MHC-I en las células nucleadas es en promedio de unas 7000 moléculas, pero no es constante y puede cambiar bajo la influencia de citocinas. El IFN$\gamma$ también induce la formación de inmunoproteasomas, estimulando el procesamiento de antígenos para una presentación eficaz.
El número de clase indicará la estructura de la hendidura: MHC I = 1 cadena polipeptídica forma la hendidura (cerrada, péptidos cortos de 8–10 aa). MHC II = 2 cadenas diferentes forman la hendidura (abierta, péptidos largos de 12–25 aa).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia en el reconocimiento de antígenos por las células T y las células B?
Los receptores de células B (BCR) y los anticuerpos son capaces de reconocer epítopos en cualquier molécula proteica. El receptor de células T (TCR) reconoce péptidos estrictamente en complejo con moléculas MHC en la superficie de las células presentadoras de antígenos («lo propio modificado»).
¿Por qué se produce el rechazo del injerto durante el trasplante de tejidos?
Los genes MHC poseen un polimorfismo poblacional sin precedentes. Debido a las diferencias en los alelos, las células trasplantadas portan variantes extrañas de moléculas MHC que el sistema inmunitario del receptor reconoce como aloantígenos y destruye.
¿Cuántas variantes de moléculas MHC puede haber en un mismo organismo?
A pesar de los miles de alelos en la población, en las células de un individuo concreto hay un máximo de 16 variantes de moléculas MHC (productos de genes alélicos de ambos progenitores).
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de procesamiento intracelular de antígenos
- El papel de los genes TAP y LMP en la preparación de péptidos
- Especificidad de unión: el papel de los residuos de aminoácidos de «anclaje»
- Funciones de los genes MHC no clásicos (HLA-E, F, G, H)
- Moléculas CD1d y presentación de glucolípidos autólogos
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