Epítopos y su jerarquía
La interacción específica no ocurre con toda la macromolécula en su conjunto. El contacto se realiza en una región limitada de la superficie denominada epítopo (determinante antigénico). Precisamente este fragmento coincide físicamente con la cavidad del receptor.
Los antígenos carbohidratos, como los polisacáridos, suelen llevar muchos epítopos idénticos y repetitivos. Las proteínas, en cambio, se distinguen por una enorme diversidad estructural de determinantes. Al mismo tiempo, en el globo proteico existe una jerarquía estricta: una de las regiones siempre atrae más la atención del sistema inmunitario. Este fenómeno se denomina inmunodominancia. Contra el epítopo dominante se produce la gran mayoría de los anticuerpos. Si se elimina artificialmente de la molécula, el liderazgo pasará inmediatamente al siguiente sitio en la jerarquía.
Bases físico-químicas del reconocimiento
Físicamente, el epítopo es una protuberancia con un volumen de 2–3 nm³, que debe sumergirse en el centro activo del anticuerpo. En este caso, no todas las partes del determinante son igualmente importantes para un contacto firme.
La energía de unión principal es proporcionada por las regiones terminales de la molécula. Debido a esta contribución desigual de los monómeros, los límites del epítopo siempre permanecen algo difusos. Es importante comprender que no existe una correspondencia estricta de «un epítopo — un anticuerpo estrictamente definido». Dado que el repertorio de linfocitos se forma al azar, incluso al inmunizar con un solo epítopo, el organismo genera todo un espectro de anticuerpos diversos con diferente afinidad. A medida que se desarrolla la respuesta inmune secundaria, la especificidad y la fuerza de unión de estos anticuerpos solo aumentarán debido a la selección de los mejores clones.
Determinantes lineales y conformacionales
En la estructura tridimensional de una proteína, las regiones hidrófobas suelen estar ocultas en el interior, mientras que las hidrófilas se exponen hacia afuera, formando la superficie. Dependiendo del plegamiento de la cadena, se distinguen dos tipos de epítopos:
- Epítopos lineales. Están formados por una cadena secuencial de aminoácidos que van uno tras otro en la estructura primaria.
- Epítopos conformacionales. Consisten en aminoácidos que están alejados entre sí en la cadena, pero que se aproximan espacialmente gracias al plegamiento complejo del globo proteico.
Si la proteína se somete a desnaturalización (por ejemplo, rompiendo los puentes disulfuro), los epítopos conformacionales desaparecerán por completo debido al enderezamiento de los bucles. Al mismo tiempo, los determinantes lineales conservarán su capacidad de unirse a los anticuerpos. En la naturaleza, ambos tipos pueden coexistir simultáneamente: por ejemplo, en la molécula de mioglobina coexisten pacíficamente tanto las regiones conformacionales como las lineales.
Haptenos y reacción de inhibición
Para estudiar con qué precisión los anticuerpos reconocen las dianas, los inmunólogos utilizan haptenos (antígenos incompletos) en la denominada reacción de inhibición.
La esencia del método es sencilla: el hapteno libre se incuba con anticuerpos. No se produce una reacción visible, pero los anticuerpos quedan bloqueados. Si luego se añade un conjugado «hapteno-proteína», que normalmente produce un precipitado visible, la reacción se debilitará o se bloqueará por completo.
Con la ayuda de este método se ha demostrado que los anticuerpos poseen una capacidad de resolución fenomenal. Son capaces de reconocer sin errores la configuración óptica de los azúcares, la carga del determinante, la presencia de grupos nitrogenados e incluso las posiciones de sustitución (orto-, meta- o para-), aunque al mismo tiempo pueden ignorar la sustitución de hidrógeno por halógenos.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué tipos de enlaces químicos participan en la interacción del antígeno y el anticuerpo?
En la interacción del antígeno y el anticuerpo participan exclusivamente enlaces químicos no covalentes. Los principales tipos de interacciones intermoleculares en el complejo son:
- Fuerzas electrostáticas — interacción de cargas opuestas (iónicas) y formación de dipolos (polares).
- Enlaces de hidrógeno — formación de puentes de hidrógeno entre grupos hidrófilos.
- Fuerzas hidrófobas — interacción de grupos no polares debida a ventajas energéticas.
- Fuerzas de Van der Waals — interacción de nubes de electrones fluctuantes.
Todas estas interacciones se manifiestan únicamente con un contacto muy cercano de las moléculas, lo cual se logra gracias a la complementariedad espacial del epítopo y el centro activo del anticuerpo.
¿Qué clases de inmunoglobulinas predominan en la respuesta inmune secundaria?
En la respuesta inmune secundaria predominan los anticuerpos de la clase IgG. La dinámica de producción de las diferentes clases tiene las siguientes características:
- Inmunoglobulinas G (IgG) — constituyen la mayor parte de los anticuerpos, su nivel es incomparablemente mayor que en la respuesta primaria. El ritmo de aumento de su título se acelera significativamente, se alcanzan valores máximos más altos y persisten durante más tiempo en el suero sanguíneo.
- Inmunoglobulinas M (IgM) — la velocidad y la intensidad de su producción son prácticamente idénticas en la respuesta inmune primaria y secundaria.
Asimismo, en la respuesta secundaria aumenta la afinidad de los anticuerpos debido a la selección de clones de alta afinidad.
¿Qué mecanismos aseguran la formación de un repertorio diverso de especificidades de los linfocitos?
La formación de un repertorio diverso de especificidades de los linfocitos está garantizada por mecanismos genéticos de reordenamiento de los genes de los receptores. Se distinguen tres fuentes principales de diversidad de las moléculas de reconocimiento de antígenos:
- Recombinación de segmentos de ADN — combinatoria de segmentos seleccionados al azar durante la formación de los genes de los receptores.
- Imprecisión en la unión de los segmentos — adición no templada de nucleótidos adicionales en las uniones durante el proceso de recombinación.
- Hipermutaciones somáticas — mutaciones puntuales de los genes variables que ocurren en los linfocitos B activados y en proliferación durante la respuesta inmune.
Estos procesos sirven de base para la formación de regiones únicas de unión a antígenos y aseguran la maduración de la afinidad de los anticuerpos.
Para recordar la diferencia entre los epítopos, imagine un collar. Si corta el hilo, las cuentas vecinas permanecerán juntas en el trozo; esto es un epítopo lineal. Y si el hilo se ató en un nudo, al cortarlo las cuentas de diferentes partes se separarán para siempre; esto es un epítopo conformacional, que depende del plegamiento.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el anticuerpo interactúa solo con una parte de la molécula de proteína y no con toda?
Porque el centro activo del anticuerpo tiene un tamaño limitado (su longitud es de aproximadamente 6 nm). Es físicamente capaz de abarcar solo un pequeño fragmento de la superficie del antígeno: el epítopo.
¿Qué ocurrirá con las propiedades antigénicas de una proteína al desnaturalizarse?
La destrucción de la estructura terciaria provocará la desaparición completa de los epítopos conformacionales. Sin embargo, los determinantes lineales se conservarán y seguirán siendo reconocidos por los anticuerpos específicos.
¿Cómo se demuestra el papel de la configuración espacial en la especificidad?
Comparando la respuesta a péptidos de la misma composición pero de diferente forma. Por ejemplo, los anticuerpos contra una cadena en hélice alfa no reaccionarán con los mismos aminoácidos si están unidos lateralmente a un péptido lineal.
¿Qué significa el término «inmunodominancia»?
Es el fenómeno de desigualdad de los epítopos dentro de una misma molécula. Contra la región más «atractiva» se produce la gran mayoría de los anticuerpos.
Qué más repasar sobre el tema
- Condiciones para el desarrollo de tolerancia a bajas dosis frente a proteínas
- Influencia de las citocinas del microentorno (IL-10, IL-12, IFNγ) en la inmunogenicidad
- Relación de la expresión de moléculas costimuladoras en las células dendríticas con el desarrollo de anergia
- Papel de los agregados moleculares en la captura de antígenos por las CPA
- Mecanismos de aumento de la afinidad de los anticuerpos durante la respuesta inmune secundaria
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