Cómo el MHC determina la respuesta inmunitaria
El control genético de la respuesta inmunitaria se basa en la capacidad de las moléculas MHC para unir péptidos. De la estructura de la hendidura de unión al antígeno de la molécula MHC depende directamente que pueda fijar o no un fragmento proteico.
- Si la molécula MHC (codificada por un genotipo determinado) une con éxito el péptido, se forma un antígeno de células T altamente inmunógeno y se desencadena la reacción inmunitaria.
- Si la estructura de la hendidura no es adecuada para dicho péptido, la unión no se produce. En este caso, el antígeno resulta no inmunógeno para el organismo en cuestión.
Por lo tanto, es el conjunto de genes MHC de una persona el que dicta la eficacia con la que su sistema inmunitario reconocerá los diversos patógenos. Esta regla también se aplica a la respuesta de los linfocitos B: dado que la producción de anticuerpos a menudo requiere la participación de los linfocitos T colaboradores (helper), la inmunidad humoral depende indirectamente de la capacidad de los epítopos para encajar en las moléculas MHC-II.
Inmunodominancia y condiciones de inmunogenicidad
La molécula de antígeno contiene regiones que provocan una respuesta inmunitaria más intensa; este fenómeno se denomina inmunodominancia. El factor principal en este caso es la afinidad de determinadas regiones proteicas —fragmentadas por enzimas intracelulares (catepsinas)— por las hendiduras de las moléculas MHC de dicho organismo.
Para que una proteína se convierta en un antígeno de células T completo, debe cumplir dos criterios:
- Susceptibilidad a las proteasas intracelulares. La proteína debe escindirse fácilmente en péptidos cortos.
- Capacidad para integrarse en el MHC. El péptido generado debe encajar en la hendidura de unión al antígeno (este es el paso clave del control genético).
Especificidad de las células T y sinapsis inmunitaria
La interacción del receptor de células T (TCR) con el complejo «MHC-péptido» se caracteriza por una baja afinidad basal (de $10^{-5}$ a $10^{-6}$ M). Incluso con la participación de correceptores, que aumentan la afinidad cientos de veces (hasta $10^{-7} - 10^{-8}$ M), esta fuerza de unión no es suficiente para la activación completa del linfocito.
Para resolver este problema, se forma la sinapsis inmunitaria, una zona de contacto supramolecular compleja entre la célula presentadora de antígeno (APC) y el linfocito T. Es precisamente en la sinapsis donde se acumulan las señales necesarias para desencadenar la respuesta.
Los diferentes tipos de células T se especializan en distintas funciones gracias a sus correceptores:
- Células T CD4+ (linfocitos T colaboradores): reconocen péptidos en el MHC-II y responden a amenazas extracelulares (bacterias en el espacio intercelular o endosomas).
- Células T CD8+ (linfocitos T citotóxicos): interactúan con el MHC-I, detectan proteínas intracelulares (por ejemplo, virales) y destruyen las células infectadas.
Reactividad cruzada y reconocimiento de lo extraño
Debido a la afinidad relativamente baja del TCR, los epítopos reconocidos por las células T muestran una marcada reactividad cruzada (especialmente con la participación de CD4). Este mecanismo se establece ya en el timo, donde se seleccionan los linfocitos con una afinidad moderada por los complejos MHC propios. En la edad adulta, es precisamente la reactividad cruzada la que permite a las células T reconocer las moléculas MHC propias cuando estas presentan péptidos extraños.
Un caso especial es el reconocimiento de moléculas MHC alogénicas (en el trasplante), el cual ocurre a través de dos vías:
- Indirecta: Las células T observan fragmentos de MHC del donante presentados en las moléculas MHC propias del receptor.
- Directa: El TCR interactúa directamente con la molécula MHC ajena, percibiéndola como «lo propio modificado», independientemente del péptido que contenga.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué estructuras participan en la formación de la sinapsis inmunitaria?
En la formación de la sinapsis inmunitaria participan microdominios lipídicos especializados, elementos del citoesqueleto y diversas proteínas de membrana e intracelulares.
Componentes estructurales principales:
- Balsas lipídicas (rafts) — microdominios de membrana ricos en colesterol y esfingolípidos.
- Moléculas de adhesión — integrinas $\beta_2$ (LFA-1, Mac-1) y CD2 en el lado del linfocito citotóxico, que forman el contacto físico.
- Moléculas receptoras y sus blancos — TCR, moléculas MHC-II, correceptores CD4 y CD8.
- Moléculas costimuladoras — CD28 en las células T, CD80/86 en las células dendríticas.
- Proteínas de señalización y adaptadoras — tirosina quinasas (Lck, ZAP-70, PLC$\gamma$, PI$_3$K), tirosina fosfatasa CD45, proteína adaptadora LAT, la isoforma $\theta$ de la proteína quinasa C (PKC$\theta$).
- Elementos del citoesqueleto — componentes que contienen actina, microtúbulos, el factor Vav, proteínas WASP y ARP2/3.
¿Qué otros loci forman parte del complejo principal de histocompatibilidad además de los genes clásicos de MHC de clase I y II?
Además de los genes clásicos, el complejo principal de histocompatibilidad incluye genes no clásicos de clases I y II, así como genes de clase III del MHC.
Loci adicionales:
- Genes no clásicos de clase I — loci E, F, G, H, J, X, así como genes de la familia MIC (MICA, MICD, MICE).
- Genes no clásicos de clase II — loci TAP (TAP1,2), LMP (LMP2,7), HLA-DM (DMA, DMB), HLA-DO (DOA, DOB), DNA, DNB y el gen de la tapasina (Tapasin).
- Genes de clase III del MHC — genes del sistema del complemento (C4$\beta$, C4$\alpha$, Bf, C2), genes de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF, LTA, LTB) y el gen MICB.
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué consiste la esencia del control genético de la respuesta inmunitaria?
En esencia, los genes del MHC determinan la estructura de la hendidura de unión al antígeno de las moléculas. Si la hendidura es adecuada para unir el fragmento del patógeno, se desencadena la respuesta inmunitaria; si no lo es, el antígeno permanece sin ser reconocido.
¿Cómo se resuelve el problema de la baja afinidad del TCR?
Para compensar la débil unión entre el TCR y el antígeno, se forma la sinapsis inmunitaria: una zona especial de contacto estrecho entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno, donde se ensamblan los receptores y correceptores.
¿Qué es la inmunodominancia de los epítopos de células T?
Esta es la propiedad de ciertos epítopos de provocar una respuesta inmunitaria mucho más intensa en comparación con otros. Depende de cuán bien se una un péptido específico a las moléculas MHC de un organismo determinado.
Qué más repasar sobre el tema
- Características estructurales de las moléculas MHC-I y MHC-II
- Procesamiento de antígenos y el papel de las proteasas intracelulares
- Estructura y funciones del receptor de células T (TCR)
- Estructura molecular de la sinapsis inmunitaria
- Superantígenos: mecanismo de activación de células T sin procesamiento
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