Procesamiento y presentación de antígenos

Mecanismos de inserción de péptidos en el MHC

Los péptidos se fijan en la hendidura de unión al péptido de las moléculas MHC mediante el anclaje de residuos de aminoácidos específicos en las «cavidades» del fondo de esta hendidura. Las fuentes de los péptidos y la geometría de su unión dependen de la clase de molécula.

• Unión al MHC-I: Se produce la fijación de los extremos del péptido en dos cavidades. La primera cavidad une el residuo C-terminal y la segunda corresponde con mayor frecuencia a la 9.ª posición.
• Unión al MHC-II: El péptido se ancla en varias cavidades (habitualmente cuatro) ubicadas en diferentes zonas del fondo de la hendidura (posiciones típicas: 1, 4, 6 y 9).

Curiosamente, el proceso de carga no es selectivo para las moléculas extrañas. Hasta el 90% del fondo común de péptidos en el MHC son fragmentos de las proteínas propias de la célula. Durante una infección, la proporción de péptidos extraños no supera el 0,1% (alrededor de 100 de cada 100 000 moléculas MHC en una célula). La presentación total de proteínas propias es utilizada por las células T como base para detectar cambios patológicos.

Vía del MHC-I: procesamiento de proteínas intracelulares

Las moléculas MHC-I están destinadas a presentar péptidos de origen intracelular. El proceso de su preparación comienza en el citoplasma.

1. Degradación en proteasomas: Las proteínas citoplasmáticas se marcan con poliubiquitina y son destruidas en los proteasomas (complejos 20S con una masa de ~1500 kDa). La escisión es proporcionada por las subunidades $\beta$ del anillo interno ($\beta_1$, $\beta_2$, $\beta_5$).
2. Acción del IFNγ: Bajo la influencia del interferón gamma, se sintetizan nuevas subunidades (LMP2, MECL1, LMP-7) que forman el inmunoproteasoma. Este produce más activamente péptidos con extremos C-terminales hidrófobos y básicos, ideales para el MHC-I.
3. Transporte al RE: Los péptidos se transportan desde el citoplasma hasta el retículo endoplásmico (RE) mediante transportadores específicos TAP1 y TAP2.
4. Ensamblaje y estabilización: En el RE se sintetizan la cadena $\alpha$ de la molécula MHC-I y la $\microglobulina-\beta_2$. Mientras la molécula está vacía, su conformación es mantenida por chaperonas (calnexina y calreticulina). Tan pronto como el péptido se inserta en la cavidad, las chaperonas se desprenden y el complejo estabilizado se dirige a través del aparato de Golgi hacia la membrana celular.

Vía del MHC-II: presentación de antígenos exógenos

Las moléculas MHC-II presentan péptidos de origen extracelular. Las células presentadoras de antígenos (CPA) los absorben mediante endocitosis (fagocitosis, macropinocitosis, endocitosis dependiente de clatrina o caveolas).

• Síntesis y transporte del MHC-II: Las cadenas $\alpha$ y $\beta$ de la molécula se sintetizan en el RE. Para evitar que proteínas propias entren prematuramente en la hendidura de unión al antígeno, esta es bloqueada por la cadena Ii invariante. El complejo se empaqueta en vesículas y se dirige al compartimento MIIC.
• Procesamiento endosomal: Las proteínas exógenas absorbidas ingresan a los endosomas, cuyo medio se acidifica gradualmente. El medio ácido activa las proteasas: las catepsinas L y S.
• Carga del péptido: Las catepsinas escinden las proteínas extrañas en péptidos y destruyen la cadena Ii de la molécula MHC-II, dejando solo un pequeño fragmento en su cavidad: CLIP. El endosoma acidificado se fusiona con la vesícula MIIC. Una molécula especial HLA-DM cataliza el desplazamiento de CLIP, liberando espacio para la inserción del péptido exógeno resultante. Después de esto, el complejo se transporta a la superficie celular.

Presentación cruzada (Cross-presentation)

El modelo clásico sugiere que las proteínas intracelulares se cargan en el MHC-I y las extracelulares en el MHC-II. Sin embargo, para desencadenar una respuesta citotóxica contra patógenos extracelulares, es necesaria la presentación en el contexto del MHC-I. Este proceso es garantizado por los mecanismos de presentación cruzada.

La vía principal es el transporte retrógrado, en el cual las proteínas exógenas salen de los endosomas hacia el citosol, se escinden en los proteasomas citosólicos y luego sus péptidos se transportan al RE para ser cargados en las moléculas MHC-I. También existen mecanismos de penetración directa de proteínas en el citosol y escisión directamente dentro de los endosomas.

Reconocimiento de antígenos por el receptor de células T

Los péptidos antigénicos para las células T no existen en forma libre; el receptor de células T (TCR) los reconoce únicamente en forma asociada a membrana junto con el MHC. El epítopo para el TCR es siempre lineal (y no conformacional, como para los linfocitos B).

Este mecanismo se describe mediante el concepto de «lo propio modificado»: la región de reconocimiento de antígeno (dominios V) lee tanto el péptido en sí como las regiones adyacentes modificadas conformacionalmente de la propia molécula MHC.

• La región más variable del receptor, CDR3, entra en contacto con el péptido.
• Las regiones CDR1 y CDR2 reconocen las zonas adyacentes del MHC.

En el reconocimiento participan correceptores: CD4 se une al dominio $\beta_2$ de la molécula de MHC-II, mientras que CD8 muestra afinidad por el dominio $\alpha_3$ de la molécula de MHC-I.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Diferencias estructurales entre el proteasoma y el inmunoproteasoma (influencia del IFNγ)
• Tipos de endocitosis en las células presentadoras de antígenos y el papel del receptor DEC-205
• Moléculas CD1: reciclaje y presentación de antígenos lipídicos
• Estructura de las regiones de reconocimiento de antígenos del TCR (CDR1, CDR2, CDR3)
• Vías alternativas de presentación cruzada de antígenos

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.