Tres mecanismos de regulación del metabolismo de carbohidratos
Dependiendo del ritmo de alimentación y de las necesidades actuales del organismo, los hepatocitos utilizan tres mecanismos principales para controlar las rutas metabólicas. Esto le permite al hígado responder de forma flexible a los cambios del medio interno.
- Regulación alostérica. Proporciona una respuesta instantánea a los cambios en la concentración de metabolitos. A menudo depende de la carga energética celular.
- Modificación covalente. Se lleva a cabo mediante la fosforilación o desfosforilación de enzimas, lo que provoca un cambio rápido en su actividad.
- Inducción y represión de la síntesis enzimática. Una vía lenta que se implementa a nivel de la síntesis proteica bajo la influencia de señales hormonales.
Segundo ciclo de sustratos y enzima bifuncional
El segundo ciclo de sustratos es un punto de control fundamental. En él interactúan dos enzimas: la fosfofructoquinasa (regula la glucólisis) y la fructosa-1,6-bisfosfatasa (regula la gluconeogénesis).
El regulador clave de este ciclo es la fructosa-2,6-bisfosfato. La disminución de su concentración provoca una desaceleración de la glucólisis y desvía el metabolismo hacia la gluconeogénesis. El nivel de esta sustancia está controlado por la enzima bifuncional (PFK-2/FBPasa-2), que posee propiedades únicas:
- Especificidad. La enzima está presente exclusivamente en las células hepáticas.
- Doble actividad. Posee dos actividades —cinasa y fosfatasa— de las cuales se encargan diferentes sitios activos.
- Mecanismo de conmutación. Los sitios funcionan por turnos. Su labor depende de si la enzima se encuentra en estado fosforilado o desfosforilado.
- Características de las reacciones. La síntesis de fructosa-2,6-bisfosfato requiere un gasto de ATP. El proceso inverso (conversión en fructosa-6-fosfato) es irreversible y va acompañado de la liberación de fosfato inorgánico.
Tercer ciclo de sustratos
A nivel del tercer ciclo de sustratos, el papel principal lo desempeña la enzima piruvato quinasa. Su actividad se controla mediante un mecanismo de modificación covalente.
Existen dos formas de la enzima:
- Forma desfosforilada —es activa y favorece el desarrollo de la glucólisis.
- Forma fosforilada —es inactiva, lo que detiene la utilización de glucosa y promueve la transición hacia su síntesis.
Regulación de la primera etapa de la gluconeogénesis
La primera etapa de la síntesis de nueva glucosa es la conversión de piruvato en oxalacetato. Dicha reacción es catalizada por la enzima piruvato carboxilasa, la cual requiere biotina para su funcionamiento y utiliza ATP como fuente de energía.
Un potente activador alostérico de esta enzima es el acetil-CoA. El significado biológico de este mecanismo se revela durante el ayuno. En condiciones de deficiencia de nutrientes, el organismo comienza a degradar ácidos grasos. La oxidación de los ácidos grasos provoca un aumento drástico en el nivel de acetil-CoA en el hígado. Este exceso de acetil-CoA actúa como señal para activar la piruvato carboxilasa y poner en marcha la gluconeogénesis, con el fin de suministrar glucosa a los tejidos que dependen críticamente de ella (por ejemplo, el sistema nervioso).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cómo regula exactamente la fructosa-2,6-bisfosfato las enzimas del segundo ciclo de sustratos?
La fructosa-2,6-bisfosfato es un regulador alostérico de las enzimas del segundo ciclo de sustratos. Actúa como:
- Activador —para la fosfofructoquinasa-1 (acelera la glucólisis);
- Inhibidor —para la fructosa-1,6-bisfosfatasa (desacelera la gluconeogénesis).
La disminución de la concentración de fructosa-2,6-bisfosfato en la célula elimina la inhibición sobre la fructosa-1,6-bisfosfatasa, lo que conduce a la desaceleración de la glucólisis y a la activación del proceso de gluconeogénesis.
¿Qué hormonas provocan la fosforilación y desfosforilación de la enzima bifuncional?
La modificación covalente de la enzima bifuncional (PFK-2/FBPasa-2) se encuentra bajo el control hormonal de:
- Glucagón —provoca la fosforilación de la enzima bifuncional durante el periodo de ayuno. La hormona activa el sistema de la adenilato ciclasa y la proteína cinasa A, la cual une un grupo fosfato a la enzima.
- Insulina —provoca la desfosforilación de la enzima bifuncional en el periodo absortivo. La hormona desencadena una cascada de reacciones que activa la fosfoproteína fosfatasa, la cual escinde el fosfato de la enzima.
¿Qué actividad de la enzima bifuncional se manifiesta cuando está fosforilada?
Al ser fosforilada, la enzima bifuncional pasa a la forma PFK-2/FBPasa-2–OPO₃H₂ y manifiesta su actividad fosfatasa.
En este estado, hidroliza la fructosa-2,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato. La degradación de la fructosa-2,6-bisfosfato reduce su concentración, elimina la activación de la glucólisis y retira la inhibición de la gluconeogénesis, en particular de la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
¿Qué enzimas específicas de la glucólisis y la gluconeogénesis se regulan a nivel genético (inducción y represión)?
A nivel genético, las hormonas controlan las siguientes enzimas:
- Enzimas de la glucólisis —glucocinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa. Su síntesis es inducida por la insulina.
- Enzimas de la gluconeogénesis —glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). La síntesis de estas enzimas es inducida por el glucagón y el cortisol.
Además, la insulina provoca la represión, es decir, la supresión de la síntesis de enzimas clave de la gluconeogénesis, en particular de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué la enzima bifuncional recibió dicho nombre?
Se denomina bifuncional porque posee simultáneamente dos actividades catalíticas —cinasa y fosfatasa— llevadas a cabo por diferentes sitios activos de la enzima.
¿Cómo desencadena el ayuno la síntesis de glucosa?
Durante el ayuno se emplean ácidos grasos como fuente de energía, cuya oxidación genera una gran cantidad de acetil-CoA. Este actúa como un activador alostérico de la piruvato carboxilasa, desencadenando la gluconeogénesis.
¿En qué estado se encuentra activa la piruvato quinasa?
La piruvato quinasa es activa únicamente en su forma desfosforilada. La unión de un grupo fosfato (modificación covalente) la transfiere a un estado inactivo.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de inducción y represión hormonal de la síntesis enzimática.
- Regulación alostérica por la carga energética.
- Interacción de la fosfofructoquinasa y la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
- Esquema detallado de la regulación en el hígado según el ritmo de alimentación.
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