Mecanismos de cambio metabólico
La dirección de las vías bioquímicas se controla a nivel de las etapas irreversibles, que forman tres ciclos de sustrato.
Existen tres vías principales de regulación de la actividad enzimática:
- Regulación alostérica: el efecto directo de los metabolitos sobre la actividad de las enzimas.
- Modificación covalente: la fosforilación o desfosforilación de enzimas, controlada por hormonas (insulina y glucagón).
- Inducción y represión: la modificación de la velocidad de síntesis de las propias enzimas a nivel genético.
El papel de la enzima bifuncional (PFK-2/FBPase-2)
El principal «interruptor» de las vías es la fructosa-2,6-bisfosfato, la cual se sintetiza y degrada mediante una única proteína: la enzima bifuncional (PFK-2/FBPase-2).
- En su forma desfosforilada (PFK-2 activa), muestra actividad cinasa: produce fructosa-2,6-bisfosfato, que activa alostéricamente la glucólisis (a través de la fosfofructoquinasa) e inhibe la gluconeogénesis.
- En su forma fosforilada (FBPase-2 activa), actúa como fosfatasa: degrada el regulador, eliminando así la inhibición sobre la gluconeogénesis.
Durante el periodo absortivo, los niveles elevados de insulina desencadenan la desfosforilación de la enzima bifuncional, estimulando la glucólisis. En el ayuno, el glucagón activa la fosforilación de la misma, poniendo en marcha la gluconeogénesis.
Regulación hormonal y energética
La regulación alostérica depende de la carga energética.
- El exceso de energía (ATP y NADH elevados) inhibe la glucólisis.
- El déficit energético (AMP y ADP elevados) activa la fosfofructoquinasa (glucólisis) e inhibe las enzimas de la gluconeogénesis (piruvato carboxilasa y fructosa-1,6-bisfosfatasa).
A nivel génico, las hormonas controlan la cantidad de enzimas. La insulina promueve la utilización de glucosa: induce la síntesis de glucocaquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa, mientras reprime las enzimas de la gluconeogénesis. El glucagón mantiene los niveles de glucosa: induce la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la fructosa-1,6-bisfosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa.
Enzimas clave de los ciclos de sustrato
| Ciclo | Glucólisis (Insulina ↑) | Gluconeogénesis (Glucagón ↑) |
|---|---|---|
| I | Glucocaquinasa | Glucosa-6-fosfatasa |
| II | Fosfofructoquinasa | Fructosa-1,6-bisfosfatasa |
| III | Piruvato quinasa | Piruvato carboxilasa, PEPCK |
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué metabolitos regulan alostéricamente la fosfofructoquinasa?
La regulación alostérica de la fosfofructoquinasa-1 es llevada a cabo por varios metabolitos que actúan como activadores e inhibidores.
- Activadores: AMP, ADP y fructosa-2,6-bisfosfato.
- Inhibidores: ATP (como producto final de la vía), citrato e iones $H^+$ (pH bajo).
La acumulación de ATP señala un exceso de energía, lo que inhibe la glucólisis, mientras que la acumulación de AMP y ADP indica un déficit energético y activa la enzima.
¿A través de qué cascadas de señales el glucagón provoca la fosforilación de la enzima bifuncional?
El glucagón provoca la fosforilación de la enzima bifuncional mediante el sistema de la adenilato ciclasa.
La cascada de reacciones incluye las siguientes etapas:
- Unión del glucagón al receptor de membrana (en hepatocitos).
- Activación del sistema de la adenilato ciclasa y aumento de los niveles intracelulares de AMPc.
- Activación de la proteína quinasa A dependiente de AMPc.
- Fosforilación de la enzima bifuncional a expensas del ATP, generando su forma fosforilada.
Como resultado, la enzima bifuncional pasa a un estado fosforilado en el cual predomina su actividad fosfatasa.
¿Qué coenzimas son necesarias para el funcionamiento de la piruvato carboxilasa en el tercer ciclo de sustrato?
Para el funcionamiento de la piruvato carboxilasa se requiere la coenzima biotina (vitamina H o B7).
- La biotina está unida a un residuo de lisina en el centro activo de la enzima.
La piruvato carboxilasa cataliza la carboxilación del piruvato a oxalacetato:
$Piruvato + CO_2 + ATP \rightarrow Oxalacetato + ADP + P_i$.
En el mecanismo de acción de la biotina, la molécula de $CO_2$ se une a uno de los átomos de nitrógeno del anillo de imidazol de la biotina para formar N-carboxibiotina.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la característica distintiva de la glucocaquinasa hepática en comparación con la hexoquinasa?
La glucocaquinasa hepática no es inhibida por el producto de su propia reacción, la glucosa-6-fosfato. Esto permite al hígado captar eficazmente la glucosa a altas concentraciones tras la ingesta.
¿Qué es una enzima bifuncional (EBF)?
Es una proteína que, dependiendo de la presencia de un grupo fosfato, actúa como quinasa (sintetiza fructosa-2,6-bisfosfato) o como fosfatasa (lo degrada).
¿Cómo coordina la fructosa-1,6-bisfosfato los ciclos de sustratos?
Actúa según el principio de retroalimentación positiva (feed-forward): al acumularse como resultado de la acción de la fosfofructoquinasa (ciclo II), activa alostéricamente la piruvato quinasa (ciclo III), acelerando las etapas posteriores de la glucólisis.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de activación de la piruvato carboxilasa por acetil-CoA
- El papel del cortisol en la inducción de enzimas gluconeogénicas
- Mecanismos de activación por adelanto (feed-forward activation) en la glucólisis
- Efecto de la proteína GKRP sobre la actividad de la glucocaquinasa
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