Concepto de farmacocinética y mecanismos de transporte de sustancias
Farmacocinética: conjunto de procesos de absorción, distribución, depósito, biotransformación (conversión) y eliminación de sustancias farmacológicas en el organismo. La absorción es imposible sin el paso del fármaco a través de la membrana celular, y se lleva a cabo mediante cuatro mecanismos.
- Difusión pasiva: transporte sin transportador y sin gasto de ATP; disponible solo para moléculas pequeñas, sin carga y apolares, y se produce a favor del gradiente de concentración.
- Difusión facilitada: similar a la pasiva, pero mediada por una proteína transportadora, lo que permite el paso de moléculas grandes y cargadas.
- Transporte activo: se produce en contra del gradiente de concentración con gasto de ATP; se realiza en forma de unipuerte, simporte y antimporte (las sustancias se transportan simultáneamente). El ejemplo clásico es la Na⁺/K⁺-ATPasa.
- Pinocitosis: captura de una sustancia por una región de la membrana con formación de una vesícula; tiene un valor farmacológico limitado.
Vías de administración de medicamentos
Todas las vías de administración se dividen en enterales (a través del tracto gastrointestinal) y parenterales (bypass del tracto gastrointestinal).
- Enterales: oral y rectal (simplicidad de administración, pero baja biodisponibilidad); sublingual y bucal (evitan el hígado, ya que el drenaje venoso va al sistema de la vena cava superior y no a la porta).
- Parenterales: intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, inhalatoria, subaracnoidea, intranasal, transdérmica.
Por vía intravenosa e intraarterial no se deben administrar soluciones oleosas debido al riesgo de embolia grasa. Por vía intramuscular y subcutánea están contraindicadas las soluciones irritantes e hipertónicas (por ejemplo, magnesio). La vía subaracnoidea se utiliza para la anestesia espinal y epidural con anestésicos locales. La vía inhalatoria se usa en el asma bronquial y la EPOC.
Eliminación presistémica y biodisponibilidad
Biodisponibilidad: porcentaje de fármaco que llega a la circulación sistémica en forma inalterada. Antes de llegar a la sangre, el fármaco se pierde en el tracto gastrointestinal y durante el primer paso por el hígado.
- Oral y rectal: 20–50%; la excepción son las fluoroquinolonas (ciprofloxacino ~70%, las demás cercanas al 100%).
- Sublingual y bucal: alta, pero limitada por el sabor y la velocidad de absorción.
- Intravenosa e intraarterial: 100%.
- Intramuscular y subcutánea: 90–95%.
- Inhalatoria, subaracnoidea, intranasal, transdérmica: habitualmente baja, ya que los fármacos están destinados a la acción local (por ejemplo, glucocorticoides inhalados fluorados). Excepciones de uso sistémico: oxitocina y vasopresina intranasales, parches de fentanilo y nicotina transdérmicos.
Distribución y volumen de distribución
La distribución es desigual y depende de la capacidad del fármaco para atravesar las barreras tisulares: hematoencefálica, hematooftálmica, placentaria. A diferencia de los capilares fenestrados de la periferia, los vasos cerebrales carecen de fenestras, por lo que solo las sustancias lipofílicas atraviesan la BHE por difusión pasiva o mediante sustratos de transporte activo (por ejemplo, levodopa).
Volumen de distribución (Vd): volumen hipotético de líquido en el que la concentración del fármaco tras su distribución sería igual a su concentración plasmática. Un Vd bajo (~5 l) indica la presencia predominante del fármaco en sangre; ~40 l, una distribución uniforme; un Vd muy alto (cientos o miles de litros), acumulación intracelular. Significado clínico: en el tifus exantemático (las rickettsias son parásitos intracelulares obligados), el fármaco de elección es la doxiciclina, con un alto Vd; los aminoglucósidos, a pesar de su acción bactericida, son ineficaces debido a su bajo Vd.
Depósito y biotransformación
Depósito: acumulación de fármacos en los tejidos (músculos, huesos, grasa, proteínas plasmáticas). La amiodarona se deposita en el tejido adiposo y puede causar tirotoxicosis inducida por amiodarona; la retirada del fármaco no elimina el efecto, por lo que se añaden fármacos antitiroideos. Las tetraciclinas (doxiciclina) se acumulan en los huesos, lo que está contraindicado en niños. El diclofenaco se deposita en los músculos.
Biotransformación: puede ser específica (metabólica) y en forma de conjugación.
- Específica: levodopa → dopamina (DOPA descarboxilasa); valaciclovir → aciclovir; etanol → acetaldehído (alcohol deshidrogenasa).
- Inespecífica: sistema del citocromo P450 (enzimas microsomales hepáticas), que incluye numerosas isoformas.
- Conjugación: unión de glutatión, sulfato o ácido glucurónico. El paracetamol se convierte a través del P450 en un metabolito hepatotóxico, neutralizado por el glutatión; la acetilcisteína (NAC) aumenta los niveles de glutatión y protege el hígado.
Inductores de P450 (aceleran el metabolismo de otros fármacos, debilitando su efecto): fenobarbital, fenitoína, griseofulvina, rifampicina. Inhibidores de P450 (potencian y prolongan el efecto de otros fármacos): cimetidina, levomicetina (cloranfenicol), furazolidona, metronidazol, zumo de pomelo. La alcohol deshidrogenasa es bloqueada por la levomicetina, el metronidazol y las cefalosporinas; el consumo de alcohol con ellos está contraindicado.
Excreción, aclaramiento y eliminación
Excreción: realizada principalmente por los riñones y el hígado; de forma adicional, por los pulmones, sudor, saliva y leche materna. La excreción en la leche materna es clínicamente significativa: incluso bajas concentraciones de fármacos son peligrosas para un recién nacido con baja actividad del P450.
Clerance — volumen de plasma depurado de una sustancia por unidad de tiempo; el indicador clínico clave es el aclaramiento de creatinina, que refleja la función renal. Eliminación = excreción + biotransformación. Prácticamente importante es el periodo de semivida (T½) — tiempo durante el cual se elimina del organismo el 50% del fármaco administrado; se indica en las instrucciones y guías de referencia.
Dosificación y concentraciones estacionarias
- Dosis de carga (inicial): para alcanzar rápidamente la concentración terapéutica.
- Dosis de mantenimiento: mantiene un nivel constante del fármaco en sangre (por ejemplo, infusión de fentanilo, propofol y un relajante muscular durante la anestesia, o morfina a través de una bomba de infusión).
- Dosis terapéuticas mínima y máxima: delimitan el margen de eficacia; por debajo de la mínima no hay efecto, por encima de la máxima se produce un efecto tóxico.
- Dosis letal y DL50: dosis que causa la muerte del 50% de los animales de experimentación.
Concentración estacionaria (Css): se establece cuando la velocidad de entrada del fármaco es igual a su velocidad de eliminación. El rango entre la Css mínima y máxima se denomina amplitud de acción terapéutica (ventana terapéutica, índice terapéutico). Superar la Css máx conduce a toxicidad: por ejemplo, la sobredosis de morfina causa depresión del centro respiratorio y la muerte.
Puntos clave
- La farmacocinética incluye la absorción, la distribución, el depósito, la biotransformación y la excreción.
- Las vías sublingual y bucal evitan el hígado gracias al drenaje hacia la vena cava superior.
- La biodisponibilidad por vía intravenosa es del 100%, y por vía oral suele ser del 20–50%.
- Un alto volumen de distribución determina la penetración del fármaco dentro de las células (doxiciclina en rickettsiosis).
- El citocromo P450 es el principal sistema de biotransformación inespecífica; los inductores e inhibidores modifican significativamente la acción de los fármacos concomitantes.
- El paracetamol es hepatotóxico a través de un metabolito del P450; la protección se realiza mediante conjugación con glutatión, potenciada por la acetilcisteína.
- El metronidazol, el cloranfenicol y las cefalosporinas bloquean la alcohol deshidrogenasa; el alcohol está contraindicado.
- La ventana terapéutica está limitada por las concentraciones estacionarias mínima y máxima; superarla conduce a toxicidad.