Efecto tóxico del amoníaco
El amoníaco ejerce una acción tóxica multifacética, siendo la más significativa en el tejido nervioso. El mecanismo principal está asociado con el aumento de la síntesis de glutamato a partir de α-cetoglutarato y, posteriormente, de glutamina. A primera vista esto parece favorable (el aumento del glutamato, precursor del GABA), sin embargo, las consecuencias son predominantemente negativas.
- Disminución del pool de α-cetoglutarato → inhibición del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT) y desarrollo de un estado hipoenergético en el cerebro.
- Disminución de la velocidad de las reacciones de transaminación, ya que el α-cetoglutarato es el principal aceptor de grupos amino.
- Desplazamiento del equilibrio «glutamato → glutamina» hacia la glutamina → déficit de glutamato → disminución de la síntesis de GABA (neurotransmisor inhibidor) → predisposición a convulsiones y alteración de los impulsos inhibidores.
- La acumulación de glutamina aumenta la presión osmótica en neuronas y astrocitos, favoreciendo el edema cerebral.
- La protonación del NH₃ con formación del ion amonio desplaza el pH hacia el lado alcalino → alcalosis.
Vías de utilización de los esqueletos carbonados de los aminoácidos
Según el destino de su esqueleto carbonado, los aminoácidos se dividen en tres grupos:
- Glucogénicos: dan piruvato o metabolitos del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y se utilizan para la gluconeogénesis: glicina, alanina, serina, cisteína, aspartato, asparagina, glutamato, etc.
- Cetogénicos: se convierten en acetil-CoA o acetoacetato: leucina y lisina.
- Mixtos: originan tanto glucosa como cuerpos cetónicos: isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano.
La entrada de aminoácidos en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos a través del α-cetoglutarato (a partir del glutamato), succinil-CoA (a partir de la valina, metionina), fumarato y oxalacetato constituye las denominadas reacciones anapleróticas, que mantienen el pool de intermediarios del ciclo.
Metabolismo de la serina y la glicina. Ácido fólico
La serina es un aminoácido no esencial que se sintetiza a partir del 3-fosfoglicerato (intermediario de la glucólisis) mediante deshidrogenación, transaminación e hidrólisis. Se cataboliza a piruvato, y posteriormente a acetil-CoA o glucosa.
La glicina se sintetiza a partir de la serina por acción de la serina hidroximetiltransferasa; actúa como coenzima el ácido tetrahidrofólico (H₄-folato), que acepta el átomo de carbono β de la serina para formar N⁵,N¹⁰-metilen-H₄-folato.
Los derivados del H₄-folato transfieren fragmentos monocarbonados:
- metilen-H₄-folato: síntesis de dTMP y regeneración de metionina;
- metenil- y formil-H₄-folato: síntesis de nucleótidos purínicos.
El catabolismo de la glicina (sistema de escisión de la glicina / glicina sintasa) genera CO₂, NH₃ y metilen-H₄-folato.
Síntesis de H₄-folato y sulfonamidas
A partir del ácido fólico en el hígado, mediante dos reducciones consecutivas por NADPH, se forma H₄-folato: primero la folato reductasa genera H₂-folato, y luego la dihidrofolato reductasa produce H₄-folato. Esta última enzima es inhibida por el antineoplásico metotrexato.
La hipovitaminosis de ácido fólico se produce por consumo insuficiente de verduras o alteración de la absorción (ausencia de factor intrínseco de Castle, hepatitis, cirrosis). El déficit reduce la síntesis de nucleótidos, lo cual es crítico para las células de división rápida (eritropoyesis), y conduce a una anemia megaloblástica.
Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA), precursor del ácido fólico en las bacterias. Actúan como inhibidores competitivos de las enzimas bacterianas de síntesis de folato. El ser humano obtiene el folato a través de la dieta, por lo que estos fármacos poseen una acción bacteriostática selectiva.
Metabolismo de la metionina y la S-adenosilmetionina
La metionina es un aminoácido esencial, inicia la traducción (codón AUG) y es el principal donante de grupos metilo. Su forma activa es la S-adenosilmetionina (SAM), que se genera a partir de metionina y ATP por acción de la metionina adenosiltransferasa. Tras ceder el grupo metilo se convierte en S-adenosilhomocisteína (SAH) y, posteriormente, en homocisteína.
La regeneración de metionina a partir de homocisteína requiere metil-H₄-folato y vitamina B₁₂, lo que vincula el metabolismo de la metionina con el de la serina, la glicina y el folato. La vía alternativa es la conversión de homocisteína en cisteína con participación del piridoxal fosfato (B₆).
En caso de defectos enzimáticos genéticos o hipovitaminosis de folato y B₆ se desarrolla homocistinuria: acumulación de homocistina en sangre y tejidos, ectopia del cristalino, osteoporosis y trombosis.
Funciones biológicas de la SAM
La SAM participa en la síntesis de numerosos compuestos metilados:
- Fosfatidilcolina: tres metilaciones sucesivas de la fosfatidiletanolamina (consumo de tres moléculas de SAM).
- Carnitina: transportador de grupos acilo hacia las mitocondrias; se sintetiza a partir de la lisina mediante una triple metilación.
- Creatina: se sintetiza a partir de arginina, glicina y metionina; en el músculo se fosforila a fosfocreatina, que sirve como reserva rápida para la regeneración de ATP.
- Síntesis de adrenalina, metilación de bases de ADN y ARN.
- Desintoxicación de sustancias tóxicas y fármacos mediante su metilación.
Puntos clave
- La toxicidad del amoníaco se manifiesta mediante el agotamiento del α-cetoglutarato, la inhibición del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, el déficit de GABA y el edema cerebral osmótico.
- Los aminoácidos se dividen en glucogénicos, cetogénicos (Leu, Lys) y mixtos; sus metabolitos reponen el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.
- El H₄-folato es la coenzima para la transferencia de fragmentos monocarbonados destinados a la síntesis de nucleótidos y la regeneración de metionina.
- El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa humana, y las sulfonamidas inhiben la síntesis de folato en bacterias.
- El déficit de ácido fólico causa anemia megaloblástica debido a la alteración de la síntesis de nucleótidos.
- La SAM es el donante universal de grupos metilo; se convierte en SAH y homocisteína.
- La remetilación de la homocisteína requiere B₁₂ y metil-H₄-folato; la síntesis de cisteína requiere B₆.
- La metionina es necesaria para la síntesis de fosfatidilcolina, carnitina, creatina, adrenalina y para las reacciones de desintoxicación.