Estatinas

Mecanismo de ação (Patogênese)

Como exatamente as estatinas funcionam? Todo o processo ocorre nos hepatócitos e consiste em uma sequência clara de reações bioquímicas:

1. Bloqueio enzimático. O fármaco inibe de forma competitiva e reversível a HMG-CoA redutase.
2. Interrupção da síntese. Normalmente, o colesterol é produzido pela cadeia: acetil-CoA $\rightarrow$ ácido mevalônico $\rightarrow$ colesterol. As estatinas interrompem essa via na etapa de formação do mevalonato. Os estoques intracelulares de colesterol no fígado caem drasticamente.
3. Reação compensatória. O fígado tenta suprir a deficiência e aumenta a quantidade (expressão) de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) nas membranas de suas células.
4. Depuração sanguínea. Devido à regulação positiva (up-regulation) dos receptores, o endocitose dependente de receptor é intensificada: os hepatócitos capturam ativamente as LDL aterogênicas da corrente sanguínea. Adicionalmente, o fígado reduz a liberação de VLDL.

Resultado: potente efeito hipolipemiante (redução das frações aterogênicas) e aumento concomitante dos níveis de HDL "bom".

Classificação e estrutura química

As estatinas são divididas de acordo com sua fonte de obtenção e características estruturais, o que determina diretamente suas propriedades farmacológicas.

• Naturais: lovastatina. É isolada da cultura do fungo Aspergillus terreus.
• Semissintéticas: sinvastatina e pravastatina (derivados químicos da lovastatina). Em sua estrutura, possuem um anel hidronaftalênico (responsável pela ligação com a enzima) e uma cadeia lateral na forma de oxiácido (imitando o mevalonato).
• Sintéticas: fluvastatina (derivado do mevalonolactona). Contém uma porção fluorfenilindólica, que se liga ao sítio da coenzima A.

É criticamente importante distinguir os fármacos pelo seu status farmacológico:

• Pró-fármacos: lovastatina e sinvastatina. São lactonas inativas. Para começarem a agir, devem sofrer hidrólise no organismo e se transformar em $\beta$-oxiácidos ativos.
• Substâncias ativas: pravastatina e fluvastatina. Elas já contêm o oxiácido em sua estrutura e são farmacologicamente ativas logo após a administração.

Características farmacocinéticas

Quando administradas por via oral, as estatinas apresentam baixa biodisponibilidade (de menos de 5% para lovastatina e sinvastatina até 24% para fluvastatina). Isso se deve à captação ativa dos fármacos pelo fígado durante a primeira passagem (metabolismo pré-sistêmico).

A ingestão de alimentos afeta a absorção de diferentes maneiras:

• Melhora: no caso da lovastatina.
• Não afeta: no caso da sinvastatina.
• Piora: no caso da pravastatina e fluvastatina.

A penetração através das barreiras histogematosas (barreira hematoencefálica, placenta) depende da lipofilicidade da molécula. A lovastatina e a sinvastatina atravessam bem as barreiras, enquanto a fluvastatina, a pravastatina e a atorvastatina quase não as ultrapassam.

Efeitos pleiotrópicos

A ação antiaterosclerótica das estatinas não se deve apenas à redução dos níveis de lipídios. Elas possuem várias propriedades adicionais (pleiotrópicas) que protegem o sistema cardiovascular:

• Endotelioproteção e vasodilatação: proteção da parede vascular contra LDL oxidadas e estimulação da expressão da óxido nítrico sintase (aumento da produção de óxido nítrico).
• Ação antitrombótica: redução dos níveis de trombina, inibição da agregação plaquetária e ativação da fibrinólise.
• Efeito antiproliferativo: inibição do crescimento de células musculares lisas vasculares (devido à inibição da enzima nos angiomiócitos).
• Ação anti-inflamatória e anti-isquêmica (aumento da tolerância ao exercício físico).

Perfil farmacológico da atorvastatina

A atorvastatina destaca-se como o fármaco mais eficaz do grupo. Apesar da alta absorção (80%), sua biodisponibilidade é de apenas 14% devido ao metabolismo pré-sistêmico.

É metabolizada no fígado com a participação da isoenzima CYP3A4. Como resultado, são formados metabólitos ativos (produtos de $\beta$-oxidação, derivados orto e para-hidroxilados), que continuam a inibir a HMG-CoA redutase por 20–30 horas. O fármaco é excretado principalmente pela bile (meia-vida de eliminação — 14 horas).

Efeitos específicos da atorvastatina:

• Estabilização e regressão das placas ateroscleróticas.
• Redução dos níveis de proteína C-reativa.
• Ação antiarrítmica e aumento do débito cardíaco (melhora do fluxo sanguíneo coronariano).
• Melhora do bem-estar psíquico devido à normalização da circulação cerebral.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Análise detalhada das hiperlipoproteinemias dos tipos IIa e IIb, que são as principais indicações.
• A relação entre a estrutura química (SAR) e a afinidade pela HMG-CoA redutase.
• Diferenças na velocidade de obtenção da concentração máxima (Tmax) entre diferentes representantes.
• Mecanismos do metabolismo da atorvastatina através do sistema do citocromo CYP3A4.
• A influência da lipofilicidade na passagem das estatinas através da barreira hematoencefálica.

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Material preparado por professores da WhiteCoat Pro de acordo com o currículo de medicina. Possui caráter educacional.