Novos anticoagulantes orais

Inibidores diretos da trombina: Dabigatrana

O único representante deste grupo no âmbito do tema é a dabigatrana. Quanto ao mecanismo de ação, é um inibidor direto da trombina. O fármaco liga-se diretamente ao centro ativo catalítico da enzima. O tipo de inibição é reversível e competitivo (diferindo-se assim da hirudina).

A dabigatrana é única por bloquear a trombina em dois estados:

• Trombina livre no plasma sanguíneo.
• Trombina ligada à fibrina (o que permite interromper o crescimento de um trombo já formado).

Como resultado, o fármaco impede a conversão de fibrinogênio em fibrina e inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina.

Farmacocinética: O fármaco é administrado per os na forma de pró-fármaco — a etexilato de dabigatrana. Ao entrar na corrente sanguínea, é rapidamente hidrolisado pela ação de esterases e convertido no composto ativo. Para uma absorção normal, é necessário um meio ácido, por isso o ácido tartárico é adicionado à composição do comprimido. A biodisponibilidade é extremamente baixa, em torno de 6,5%. É metabolizado por conjugação com a formação de glucuronídeos ativos, sendo excretado principalmente pelos rins na forma inalterada. A meia-vida de eliminação é de 12 a 14 horas.

Inibidores diretos do fator Xa: Rivaroxabana e Apixabana

Estes fármacos atuam em outra etapa da cascata de coagulação. O seu alvo é o centro ativo do fator de coagulação Xa. A inibição tem caráter reversível e seletivo.

O local de ação dos inibidores do fator Xa abrange a enzima em dois estados:

1. Na forma livre.
2. Como parte do complexo protrombinase (onde o fator Xa atua em conjunto com o fator Va e íons $Ca^{2+}$).

O efeito final é a interrupção da formação de trombina.

Farmacocinética: Ao contrário da dabigatrana, estes fármacos são rapidamente absorvidos por via oral e apresentam alta biodisponibilidade: cerca de 50% para a apixabana e até 80% para a rivaroxabana.

Característica clínica fundamental: são substratos para a proteína transportadora P-glicoproteína e isoenzimas do citocromo P-450. Isso gera um alto risco de interações medicamentosas. Quaisquer fármacos que sejam indutores ou inibidores desses sistemas alterarão a concentração dos anticoagulantes no sangue. A meia-vida de eliminação depende da idade: em pacientes jovens, para a rivaroxabana, é de 5 a 9 horas, enquanto em idosos prolonga-se para 12 a 13 horas.

Uso clínico e efeitos colaterais

Os novos anticoagulantes orais são amplamente utilizados em duas principais áreas:

• Traumatologia e ortopedia: Profilaxia de tromboses venosas e tromboembolismo pulmonar (TEP) na artroplastia de grandes articulações (joelho, quadril). Nesses casos, eles superam as heparinas de baixo peso molecular em termos de comodidade de uso, pois não requerem injeções.
• Cardiologia: Profilaxia de acidente vascular cerebral isquêmico e tromboembolismos sistêmicos na arritmia cardíaca (fibrilação atrial). Patogênese: nesta arritmia, os trombos formam-se nos apêndices atriais, de onde podem migrar para os vasos cerebrais, causando isquemia.

Esquema de dosagem: A rivaroxabana é tomada 1 vez ao dia, e a apixabana, 2 vezes ao dia.

Efeitos colaterais: O principal risco para todo o grupo são as complicações hemorrágicas (sangramentos). Contudo, hemorragias gastrintestinais associadas à dabigatrana ocorrem com menos frequência do que com o uso da varfarina. Um problema importante é a ausência de um antídoto específico. Efeitos colaterais específicos da dabigatrana incluem hepatotoxicidade (elevação das transaminases hepáticas) e dispepsia, que é causada pelo efeito irritante do ácido tartárico no comprimido.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• O papel das esterases sanguíneas na ativação de pró-fármacos, utilizando a etexilato de dabigatrana como exemplo.
• Estrutura e funções do complexo protrombinase (interação dos fatores Xa, Va e íons de cálcio).
• Patogênese da formação de trombos nos apêndices atriais na fibrilação atrial.
• Característica comparativa dos novos anticoagulantes orais e das heparinas de baixo peso molecular.
• Mecanismos do metabolismo hepático: conjugação com a formação de glucuronídeos.

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