Características do mecanismo de ação
Os fármacos deste grupo possuem um perfil de atividade único que os diferencia favoravelmente dos anticoagulantes clássicos. Primeiro, eles exercem seu efeito independentemente da antitrombina III. Segundo, são capazes de inativar imediatamente duas formas de trombina:
- Livre circulante no plasma sanguíneo.
- Ligada aos filamentos de fibrina dentro do coágulo (o que impede o crescimento contínuo do trombo já formado).
Uma vantagem importante sobre as heparinas é o alto perfil de segurança em relação às células sanguíneas. Os inibidores diretos não interagem com o fator plaquetário 4, portanto não provocam o desenvolvimento de trombocitopenia imunológica.
Classificação por locais de ligação
Dependendo de como exatamente a molécula do fármaco interage com os locais da enzima, distinguem-se dois grupos de inibidores:
- Bivalentes (bloqueiam dois locais). Ligam-se simultaneamente ao centro catalítico (responsável pela proteólise) e ao local de ligação do substrato (sítio de ligação ao ânion ou exossítio 1). Este grupo inclui a hirudina, a lepirudina e a bivalirudina.
- Monovalentes (bloqueiam apenas o centro catalítico). São fármacos totalmente sintéticos que bloqueiam exclusivamente o centro ativo da enzima. Representantes: argatrobana e etexilato de dabigatrana.
Hirudina e lepirudina
O protótipo de todo o grupo é a hirudina, um polipeptídeo de 65 aminoácidos (peso molecular de 7000 Da) originalmente isolado das glândulas salivares de sanguessugas medicinais (Hirudo medicinalis). Ela se liga à trombina na proporção de 1:1, bloqueando irreversivelmente ambos os seus centros e prevenindo a interação da enzima com o fibrinogênio. A hirudina é altamente específica e não afeta outras serino proteases.
Na prática clínica, utiliza-se a lepirudina (nome comercial Refludan), uma versão recombinante da hirudina, quimicamente representada por [Leu1-Thr2]-63-desulfo-hirudina. É administrada por via intravenosa.
- Indicações: Prevenção de complicações tromboembólicas, primordialmente em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina.
- Características: Em aproximadamente 50% dos pacientes, desenvolvem-se anticorpos contra o fármaco. O complexo lepirudina-anticorpo formado é eliminado do organismo mais lentamente do que o fármaco puro, o que prolonga paradoxalmente o efeito anticoagulante.
- Controle e riscos: O efeito é variável, sendo necessário o controle laboratorial diário por meio do TTPA. A principal complicação são os hemorragias, não existindo um antídoto específico.
Bivalirudina (Angiox)
Bivalirudina é um polipeptídeo sintético de 20 aminoácidos (peso molecular de 2180 Da). Assim como a hirudina, é um inibidor bivalente: sua sequência Phe1-Pro2-Arg3-Pro4 bloqueia o centro catalítico, e a porção semelhante à hirudina liga-se ao exossítio-1.
A principal diferença em relação à hirudina é a reversibilidade da ação. A trombina é capaz de clivar lentamente a ligação peptídica Arg3-Pro4 na molécula de bivalirudina, após o que o efeito inibitório cessa.
Farmacodinâmica e aplicação:
- Bloqueia a formação de fibrina, inibe a ativação plaquetária e dos fatores de coagulação (V, VIII, XIII), bem como da proteína C.
- É administrada por via intravenosa durante a intervenção coronária percutânea e o implante de stent (como alternativa à heparina), bem como na trombocitopenia induzida por heparina.
- Causa menos sangramentos em comparação com a heparina.
Farmacocinética: Começa a agir quase instantaneamente. Ao contrário da heparina, não se liga às proteínas plasmáticas, células sanguíneas e endotélio. É degradada por proteólise no plasma (inclusive pela ação da própria trombina). Apenas 20% são excretados inalterados pelos rins. A meia-vida de eliminação é muito curta — 25 minutos; contudo, na insuficiência renal, a ação do fármaco é prolongada.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são as dosagens e os esquemas de administração do etexilato de dabigatrana?
O etexilato de dabigatrana é administrado por via oral em diferentes dosagens, dependendo da situação clínica e das indicações:
- Dose padrão (150 mg) — administrada na dose de 150 mg 2 vezes ao día na ausência de contraindicações e quando a dose plena é necessária.
- Dose reduzida (110 mg) — administrada na dose de 110 mg 2 vezes ao dia em caso de alto risco de sangramento ou como parte da terapia prolongada com antiplaquetários.
- Dose profilática — administrada por via oral em dosagens profiláticas nos casos leves a moderados de COVID-19.
Qual é o antídoto específico existente para a dabigatrana?
O antídoto específico (antagonista) para o etexilato de dabigatrana é o idarucizumabe (V03AB37).
- Idarucizumabe (Idarucizumab) é o fármaco específico de escolha, administrado por via intravenosa para neutralizar a ação da dabigatrana e reverter sangramentos com risco de vida ou quando há necessidade de intervenção cirúrgica de urgência.
Para memorizar os fármacos bivalentes, utilize a regra mnemônica: Hirudina, Bivalirudina, Lepirudina. Todos eles bloqueiam simultaneamente dois locais da trombina.
Questões de aulas e exames
Qual é a principal diferença entre os inibidores diretos da trombina e as heparinas?
Eles agem de forma totalmente independente da antitrombina III, são capazes de bloquear a trombina no interior de um trombo já formado e não causam trombocitopenia imunológica.
Qual parâmetro laboratorial deve ser monitorado durante o tratamento com lepirudina?
A terapia é monitorada diariamente pelos níveis do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA).
Existe um antídoto específico para sangramentos decorrentes do uso de hirudina ou lepirudina?
Não, atualmente não existe um antídoto específico para todos os fármacos à base de hirudina.
Por que a ação da bivalirudina é reversível?
A própria trombina é capaz de clivar lentamente a ligação peptídica específica na molécula de bivalirudina, levando à degradação do fármaco e à cessação de sua ação inibitória.
O que mais estudar sobre o tema
- Estrutura molecular do centro catalítico e do exossítio-1 da trombina
- Patogênese da trombocitopenia induzida por heparina (HIT)
- Farmacocinética da lepirudina na formação de anticorpos
- Inibidores monovalentes sintéticos: argatrobana e etexilato de dabigatrana
- O papel da trombina na ativação dos fatores de coagulação V, VIII, XIII e da proteína C
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