Síndromes e doenças genéticas

Papel da hereditariedade e dos fatores ambientais

O desenvolvimento de qualquer patologia depende da interação entre o aparato genético e os gatilhos exógenos. De acordo com a proporção desses fatores, todas as doenças são divididas em quatro grupos:

• Formas estritamente hereditárias. São consequência direta de mutações e desenvolvem-se independentemente das condições externas.
• Doenças ecogenéticas. Manifestam-se sob a influência de um fator ambiental específico que desencadeia a falha genética.
• Doenças de predisposição genética (multifatoriais). Os genes alterados atuam aqui apenas como um fator de risco. Para a manifestação clínica da doença, é necessária a ação ambiental adicional.
• Doenças causadas por fatores ambientais. A contribuição da genética é mínima ou ausente. Os patógenos são agentes físicos (fatores térmicos, energia de radiação, variações de pressão atmosférica, descompressão explosiva) e exposições químicas (intoxicações exógenas e endógenas, toxicomania, alcoolismo).

Classificação por escala de lesão

Dependendo do volume de material genético afetado, as patologias hereditárias são divididas em três grandes grupos.

1. Doenças gênicas A forma mais frequente, representada predominantemente por patologias monogênicas (mendelianas). Elas baseiam-se em uma mutação pontual que perturba a síntese de proteínas estruturais, de receptores ou de transportadores transmembrana. Um grupo especial é constituído pelas enzimopatias — condições em que a síntese de enzimas está comprometida. Tipos de herança de patologias monogênicas:

• Autossômica dominante (síndrome de Marfan, coreia de Huntington, polidactilia).
• Autossômica recessiva (fibrose cística, fenilcetonúria, albinismo). Vale ressaltar que nos heterozigotos o fenótipo pode ser absolutamente normal.
• Ligada ao cromossomo X (hemofilia, daltonismo).
• Holândrica (transmitida pela linha masculina através do cromossomo Y).
• Mitocondrial (mutações do mtDNA, herdadas exclusivamente da mãe).

2. Doenças cromossômicas Estão associadas a alterações no número ou na estrutura dos cromossomos devido a distúrbios em sua disjunção durante a gametogênese.

• Anomalias autossômicas: síndrome de Down (trissomia do 21), Patau (trissomia do 13), Edwards (trissomia do 18).
• Anomalias dos cromossomos sexuais: síndromes de Turner (cariótipo 45, X0) e Klinefelter (47, XXY).

3. Doenças genômicas Distúrbios graves no número de conjuntos cromossômicos inteiros (haploidy, poliploidias).

Desfechos clínicos das mutações

O significado clínico das mutações é avaliado pelo seu impacto na viabilidade do organismo e na capacidade reprodutiva. De acordo com a gravidade das consequências, destacam-se:

1. Mutações letais: levam à morte do feto na fase de formação intrauterina (incluem haploides, the monosomias autossômicas e muitas poliploidias).
2. Mutações subletais: levam à morte do paciente antes do início da puberdade, tornando impossível a transmissão da mutação à descendência (agamaglobulinemia tipo suíço, ataxia-telangiectasia ou síndrome de Louis-Bar, formas graves de hemofilia).
3. Mutações hipogenitais: a vida física é preservada, mas a patologia é inevitavelmente acompanhada de infertilidade (característica das síndromes de Turner e Klinefelter).

Princípios de terapia, prevenção e triagem

Para auxiliar pacientes com defeitos hereditários, aplicam-se diferentes níveis de intervenção:

• Sintomática: visa ao alívio do estado clínico e ao controle das manifestações.
• Patogenética: interrupção dos mecanismos de desenvolvimento da doença. Inclui dietoterapia especializada (na fenilcetonúria), terapia de reposição (administração de fatores de coagulação sanguínea ou insulina), bem como métodos para eliminação de toxinas.
• Etiológica: direções promissoras de terapia gênica e engenharia genética capazes de eliminar o próprio defeito ao nível do DNA.

O fundamento da prevenção continua sendo o aconselhamento genético médico, a proteção contra mutágenos e o diagnóstico pré-natal. Na prática clínica, a triagem genética e laboratorial é amplamente utilizada. Por exemplo, para elucidar as causas de trombose, investigam-se marcadores de trombofilia (mutação do fator V de Leiden, do gene da protrombina G20210A, deficiência de antitrombina III, proteínas C e S), além de se realizar testes genéticos para vasculopatias raras (doença de Fabry, síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, mutações dos genes FOXC1, COL4A1).

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Mecanismos de formação de genocópias e fenocópias
• Sistemas de proteção antimutacional natural das células
• Patogênese da doença aguda por radiação e consequências da irradiação ionizante
• Tipos constitucionais e anomalias da constituição como fatores de risco
• Triagem genética ambulatorial em doenças autoimunes

Outros tópicos da seção «Tópicos adicionais»

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