Sensibilização e síntese de anticorpos alérgicos
O desenvolvimento da alergia começa com o contato primário com o alérgeno. Nas membranas mucosas, as células dendríticas do segundo tipo (DC2) capturam o antígeno. Ao contrário da inflamação clássica, as DC2 produzem IL-4. Elas migram para o linfonodo e apresentam o alérgeno aos linfócitos T CD4+, direcionando sua diferenciação em linfócitos Th2.
As células epiteliais liberam a citocina TSLP, que induz a expressão da molécula coestimulatória OX40L nas células dendríticas. A interação através do receptor OX40 forma especificamente células Th2 "alérgicas" que, além das citocinas clássicas, liberam o pró-inflamatório TNFα.
Sob a influência da IL-4, ocorre a troca de genes nos linfócitos B para a síntese de IgE. Essa recombinação (aproximação dos genes V e Cε com exclusão de um loop de DNA) pode ocorrer em etapa única ou em duas etapas. Como resultado, a molécula de IgE é sintetizada.
Características estruturais da IgE e ligação ao receptor
A molécula de IgE (massa de 190 kDa) possui quatro domínios C na cadeia pesada, o que proporciona um amplo espaço para contato com o receptor. Ela é extremamente instável: degrada-se a 56 °C, em valores extremos de pH e sob a ação de agentes redutores.
A maior parte da IgE é secretada nas mucosas. Por meio de seu domínio Cε3, o anticorpo liga-se firmemente ao receptor de alta afinidade FcεRI na membrana dos mastócitos. Esse receptor é composto por três cadeias: α (liga a IgE), β e a cadeia de sinalização γ com sequências de ativação ITAM. Importante: a simples fixação da IgE ao receptor não causa a reação celular.
Ativação do mastócito: cascatas intracelulares
Na reexposição, o alérgeno faz a ligação cruzada dos receptores FcεRI. Isso ativa a tirosina quinase Lyn e, em seguida, a quinase Syk, que aciona três vias de sinalização paralelas:
- Resposta rápida (degradação). A Syk ativa a fosfolipase C (PLC), que cliva o PIP2 em diacilglicerol e trifosfato de inositol (IP3). Este último causa a liberação de íons de cálcio, que, junto com o diacilglicerol, ativam a proteína quinase C. O resultado é a contração do citoesqueleto e a liberação de grânulos pré-formados.
- Resposta intermediária. A fosfolipase A2 (PLA2) é ativada, liberando ácido araquidônico. A partir dele, são sintetizados mediadores lipídicos — eicosanóides.
- Resposta tardia. A cascata MAP é iniciada (envolvendo Ras e fatores de transcrição), ativando genes de citocinas.
Fases da reação e efeitos dos mediadores
Clinicamente, a alergia do tipo imediato ocorre em várias etapas:
- Fase precoce (minutos): Causada por fatores pré-formados dos grânulos dos mastócitos. O principal mediador é a histamina. Através dos receptores H1, ela causa espasmo da musculatura lisa brônquica, vasodilatação (edema), secreção abundante de muco e prurido.
- Segunda onda: Secreção de eicosanóides. Os leucotrienos determinam a fase lenta do broncoespasmo, enquanto a prostaglandina D2 causa vasodilatação.
- Fase tardia (após 4–6 horas): As quimiocinas e citocinas liberadas atraem leucócitos para os tecidos, principalmente eosinófilos. Essas células liberam proteínas tóxicas para os tecidos (por exemplo, a proteína básica principal MBP e a proteína catiônica eosinofílica ECP), além de sintetizarem suas próprias citocinas, sustentando a inflamação local.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são a estrutura e as funções do receptor de alta afinidade FcεRI?
O receptor de alta afinidade FcεRI liga moléculas livres de anticorpos IgE e, mediante ligação cruzada, desencadeia a ativação e degranulação celular. O receptor é expresso em mastócitos, linfócitos B, células dendríticas e eosinófilos. A estrutura do receptor inclui três tipos de cadeias:
- Cadeia α — liga anticorpos IgE (massa molecular de 29,6 kDa).
- Cadeia β — atravessa a membrana celular quatro vezes (26,5 kDa).
- Cadeia γ — cadeia de sinalização com massa de 9,7 kDa, contendo três sequências de ativação ITAM.
A ligação da IgE é devida à alta afinidade da porção Fc dos anticorpos pelo receptor (Kd = 10⁻⁹–10⁻¹⁰ M). A ligação cruzada dos receptores causa alterações conformacionais na cadeia α, que são detectadas pela tirosina quinase Lyn, iniciando a cascata intracelular.
Qual é o papel das células dendríticas do segundo tipo (DC2) no desenvolvimento da resposta alérgica?
As células dendríticas do segundo tipo (DC2) realizam a apresentação do alérgeno e direcionam a diferenciação de linfócitos T CD4+ para a via das células Th2. As principais funções das DC2 na resposta alérgica são:
- Produção de citocinas — As DC2 secretam interleucina-4 (IL-4), que é o principal indutor da resposta Th2.
- Migração — As células movem-se para o linfonodo regional para a resposta imune primária.
- Apresentação do antígeno — No linfonodo, as DC2 apresentam o antígeno aos linfócitos T CD4+ na presença de IL-4.
Na reexposição ao alérgeno, as DC2 apresentam-no localmente às células T de memória, principalmente nas membranas mucosas, o que contribui para o desenvolvimento de reações alérgicas locais.
Como ocorre a troca de classe de anticorpos para a síntese de IgE nos linfócitos B?
A troca da síntese de anticorpos para IgE ocorre por meio da substituição dos genes C das imunoglobulinas pelo gene Cε sob o controle da interleucina-4 (IL-4). O processo a nível de DNA inclui as seguintes etapas:
- Aproximação dos genes — Os genes V e Cε se aproximam, formando um loop de DNA a partir dos genes intermediários, que é então excisado.
- Transcrição e tradução — O tãndem formado pelos genes V e Cε é transcrito em mRNA, que é traduzido na cadeia pesada H da IgE.
O mecanismo de troca pode ser de etapa única (do gene Cμ para Cε) ou em duas etapas (via gene Cγ4). Além disso, o processo é estimulado pela interação da forma solúvel do receptor CD23 com a molécula CD21 nos linfócitos B, o que desencadeia um sinal intracelular através da tirosina quinase Lyn.
Quais são as principais propriedades físico-químicas e a meia-vida da molécula de IgE?
A molécula de IgE é uma imunoglobulina monomérica 8S com massa molecular de 190 kDa, consistindo em duas cadeias pesadas (ε) e duas leves. A meia-vida da IgE sérica é de 2,5 dias. Principales propiedades fisicoquímicas:
- Estrutura da cadeia ε — Contém quatro domínios C, proporcionando maior espaço para interação com o receptor Fc.
- Glicosilação — A molécula possui um alto grau de glicosilação nos domínios C (até 12% de carboidratos, 6 sítios).
- Estabilidade — A IgE possui alta sensibilidade ao aquecimento a 56 °C, a valores extremos de acidez (pH 11) e à redução por β-mercaptoetanol.
As três cascatas dentro do mastócito são fáceis de lembrar pelo tempo: "Degranação, Lipídeos, Genes". Primeiro (em segundos), a célula libera grânulos prontos de histamina, depois (em minutos) sintetiza lipídeos (eicosanóides) a partir da membrana e, só então (em horas), lê os genes para montar novas citocinas.
Questões de aulas e exames
Por que os sintomas não ocorrem no primeiro contato com o alérgeno?
O contato primário é necessário para a sensibilização: diferenciação das células Th2, produção de IgE e sua fixação nos receptores FcεRI dos mastócitos. Os sintomas aparecem apenas no contato repetido, quando o alérgeno faz a ligação cruzada dos anticorpos já fixados na célula.
É possível ativar um mastócito sem alérgeno e anticorpos IgE?
Sim, a degradação dos mastócitos depende diretamente do aumento dos níveis de cálcio intracelular. Esse processo também pode ser desencadeado por anafilatoxinas (por exemplo, o componente do complemento C5a), ionóforos de cálcio e certos medicamentos farmacológicos.
Qual é a diferença entre os efeitos da histamina e dos leucotrienos na asma?
A histamina é liberada instantaneamente e é responsável pela fase aguda e precoce do broncoespasmo. Já os leucotrienos são sintetizados durante a reação (via eicosanóide) e determinam a fase lenta, porém mais prolongada, do broncoespasmo.
O que mais estudar sobre o tema
- Regulação humoral da produção de IgE com a participação de receptores de baixa afinidade CD23.
- Características do microambiente (incluindo o papel da dihidroxivitamina D) que promove a diferenciação Th2.
- Mecanismo detalhado da troca genética de isotipo para o gene Cε.
- Alterações morfológicas dos mastócitos durante a degranulação ativa.
- Características das 4 principais proteínas dos grânulos específicos dos eosinófilos.
Estude o tema completo no curso de «Imunologia»
Aqui está um resumo. No curso, você encontra tudo o que é cobrado em aula e na prova.
- Guia metodológico completo sobre o tema «Hipersensibilidade do tipo I» e outras 723 páginas da disciplina
- Exercícios e testes após cada tópico — como no colóquio
- Tutor de IA responderá a perguntas sobre o tópico a qualquer momento
- 23 vídeo-aulas da disciplina
Outros tópicos da seção «Imunidade na defesa e na lesão do organismo. Patologia da imunidade»
Material preparado por professores da WhiteCoat Pro de acordo com o currículo de medicina. Possui caráter educacional.